Comparan Diversas Modalidades Terapéuticas para el Control del Asma

• AUTOR : Price D, Musgrave S, Harvey I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Leukotriene Antagonist as First-Line or Add-On Asthma-Controller Therapy
• CITA : New England Journal of Medicine 364(18):1695-1707, May 2011
• MICRO : En los pacientes con asma leve persistente que reciben terapia de control por primera vez, los antagonistas de los receptores de los leucotrienos son similares en eficacia a los corticoides inhalatorios, en términos de la calidad de vida a corto plazo.

Introducción

Los pacientes evaluados en los trabajos clínicos controlados no suelen ser representativos de los enfermos asistidos en el ámbito real, motivo por el cual es difícil extrapolar la información obtenida en relación con la eficacia de algún fármaco en particular. Por ejemplo, los estudios sobre asma excluyen sistemáticamente a los individuos fumadores y a los pacientes con escasa reversibilidad de la obstrucción bronquial o con anormalidades de la funcionalidad respiratoria.

Igualmente, los resultados de los estudios de observación -aunque complementarios- deben interpretarse con mucha cautela por diversos motivos, entre ellos la heterogeneidad de las poblaciones, la falta de ciego y la ausencia de grupos control.

En las normativas vigentes para el tratamiento del asma leve persistente, los corticoides inhalatorios (CI) representan la primera opción para controlar la enfermedad. Sin embargo, los CI tienen poco efecto sobre la formación y la acción de los cisteinil-leucotrienos (C-LT), importantes mediadores inflamatorios en los sujetos con asma. Aunque numerosos trabajos a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo demostraron la eficacia de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT), en general, la eficacia de estos agentes ha sido inferior en comparación con los CI en los enfermos con asma leve persistente. Para los pacientes que no logran el control adecuado de la enfermedad con los CI en dosis bajas, las recomendaciones consisten en aumentar la dosis del CI o agregar un ARLT o un beta dos agonista de acción prolongada (BAAP). Si bien algunos trabajos clínicos sugirieron una evolución más favorable con esta última modalidad, los estudios con un seguimiento prolongado (48 semanas) mostraron una eficacia similar para ambas formas de terapia, en términos del índice de exacerbaciones, de internación y de consultas de urgencia.

La presente investigación abarcó dos estudios separados diseñados para determinar la eficacia de los ARLT en los enfermos con asma en el ámbito de la asistencia primaria. En uno de los ensayos, se compararon los ARLT y los CI como primera estrategia de tratamiento de control (estudio A [EA]) mientras que en el segundo trabajo se comparó el agregado de un ARLT y de un BAAP en pacientes con asma no controlada con CI (estudio B [EB]).

Pacientes y métodos

Los dos estudios se realizaron en paralelo y aplicaron procedimientos similares. Tal como sucede en la vida real, los enfermos debían comprar sus propios medicamentos. Los dos trabajos se llevaron a cabo en 53 centros de atención primaria del Reino Unido y abarcaron a pacientes de 12 a 80 años con diagnóstico de asma, efectuado por un profesional. En el EA, los enfermos presentaban síntomas que justificaban el inicio de la terapia de control, mientras que en el EB, los pacientes habían recibido CI en las últimas 12 semanas, pero persistían sintomáticos. Para ambos trabajos fue requisito que los participantes tuvieran un flujo espiratorio máximo superior al 50% del valor esperado, 4 horas o más después de la inhalación de un broncodilatador de acción corta; compromiso de la calidad de vida (6 puntos o menos en el Mini Asthma Quality of Life Questionnaire [MiniAQLQ]) y un control inadecuado del asma (1 punto o más en el Asthma Control Questionnarie [ACQ]).

Los pacientes completaron planillas diarias durante 2 semanas antes de la inclusión en el estudio; en éstas registraron los valores del PFE y la sintomatología. En el EA, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un ARLT (montelukast o zafirlukast) o a un CI (beclometasona, budesonida o fluticasona); en el EB, los enfermos fueron asignados al agregado de un ARLT o de un BAAP (salmeterol o formoterol), al tratamiento con CI.

El parámetro principal de eficacia fue el puntaje en el MiniAQLQ, un cuestionario de 15 secciones. El puntaje del ACQ, del Royal College of Physicians (RCP3) y del Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (MiniRQLQ) fueron parámetros secundarios de análisis. También se consideró la frecuencia de exacerbaciones asmáticas (necesidad de tratamiento con corticoides por vía oral o de internación por asma).

El análisis principal de eficacia en la población con intención de tratar consistió en el MiniAQLQ a los 2 meses (variable principal de evaluación) y a los 2 años. Se aplicaron modelos de covarianza; se consideró una diferencia mínima clínicamente importante (DMI) de 0.3 punto. La equivalencia entre los tratamientos en el MiniAQLQ se estableció con un IC 95% de menos de 0.3 punto (las terapias fueron equivalentes cuando el IC 95% estuvo entre -0.3 y 0.3). El umbral de 0.3 punto en la DMI es inferior al que clásicamente se considera para el MiniAQLQ, de 0.5 punto, porque no existe información precisa al respecto para los trabajos de observación. Para el ACQ se aplicó el mismo criterio. Las medianas de la adhesión a las diversas modalidades de tratamiento se compararon con pruebas de Mann-Whitney. Los cambios en ambos instrumentos de valoración también se estudiaron en análisis post hoc en las poblaciones por protocolo.

Resultados

El EA incluyó a 300 enfermos; para el 95% de ellos se dispuso de valores del MiniAQLQ y del ACQ en los 3 meses previos a la finalización del estudio. A los 2 meses de tratamiento, los puntajes del MiniAQLQ fueron semejantes en ambos grupos de terapia (las diferencias en los puntajes reunieron la definición de equivalencia [IC 95% para la diferencia media ajustada, -0.3 a 0.3]). A los 2 años, el IC 95% para la diferencia ajustada en el MiniAQLQ se alejó del límite de equivalencia de 0.3 (-0.11, -0.35 a 0.13). No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en el ACQ a los 2 meses y a los 2 años; tampoco se observaron diferencias importantes en ninguna de las variables secundarias de análisis. La utilización de medicación de rescate (pregunta 6 del ACQ) se redujo en forma similar en los dos grupos de tratamiento. A los 2 meses, el 6% de los enfermos asignados a un ARLT (8 de 145) y el 3% de los pacientes tratados con un CI (5 de 155) tuvieron alguna modificación en el esquema inicial de terapia. A los 2 años, el 31% y 21%, respectivamente, cambiaron el medicamento o agregaron algún otro fármaco. La mediana del índice de adhesión fue mayor entre los sujetos asignados al ARLT, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. En el análisis post hoc en la población por protocolo no se reunieron los criterios de equivalencia para los dos tratamientos en el MiniAQLQ a los 2 meses y a los 2 años; en cambio, las puntuaciones del ACQ no difirieron en forma significativa entre los dos grupos de terapia. En un análisis por protocolo más estricto especificado de antemano (con los pacientes que no modificaron la terapia después de la asignación inicial o con solo cambios mínimos), los puntajes del MiniAQLQ fueron más favorables en los enfermos asignados al ARLT en comparación con los pacientes tratados con CI y se alejaron del límite de equivalencia, con una diferencia promedio ajustada de 0.14 a los 2 meses (IC 95%, -0.15 a 0.44) y de 0.05 a los 2 años (IC 95%, -0.28 a 0.37). No se encontraron diferencias entre los grupos en las planillas completadas por los enfermos. Un paciente presentó un aumento de la frecuencia de convulsiones epilépticas; el profesional adjudicó el efecto al tratamiento con el montelukast.

La población con intención de tratar en el EB fue de 350 enfermos; al inicio, los participantes de ambos grupos de terapia fueron semejantes. Para el 96% de los pacientes se dispuso de valoraciones del MiniAQLQ y del ACQ en los 3 meses anteriores a la finalización del estudio.

Las puntuaciones promedio del MiniAQLQ fueron equivalentes a los 2 meses, mientras que, a los 2 años, el IC 95% ajustado para la diferencia estuvo por fuera del límite de equivalencia de 0.3 punto (-0.11, -0.32 a 0.11). El puntaje promedio del ACQ no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento. Entre los 337 enfermos con datos del ACQ a largo plazo, el 49% de los sujetos asignados a un ARLT más CI en comparación con el 44% de los individuos tratados con un BAAP en combinación con el CI alcanzaron el control del asma: ACQ final de 1 punto o menos. Las restantes variables de evaluación fueron semejantes en los dos grupos con excepción del MiniRQLQ que fue significativamente mejor a los 2 meses, pero no a los 2 años, en los enfermos que recibieron un ARLT más CI. La utilización de medicación de rescate disminuyó en el transcurso del estudio, en forma similar en ambos grupos.

La cuarta parte de los enfermos asignados al agregado de un ARLT cambió a un BAAP o recibió, además, un BAAP; en el otro grupo no se registraron modificaciones terapéuticas a lo largo de los 2 años. La mediana de la adhesión fue significativamente mejor con el ARLT.

El análisis post hoc en la población por protocolo reveló resultados equivalentes para el MiniAQLQ en los dos grupos de tratamiento a los 2 meses y a los 2 años; las puntuaciones del ACQ no difirieron significativamente entre los pacientes que recibieron un ARLT o con BAAP. En el modelo más estricto, la diferencia para el MiniAQLQ estuvo por fuera del límite de equivalencia, con una diferencia media ajustada de -0.02 punto a los 2 meses (IC 95%, -0.36 a 0.31) y de -0.05 punto a los 2 años (IC 95%, -0.36 a 0.26). La utilización diurna y nocturna de broncodilatadores de acción corta fue sustancialmente mayor en los enfermos tratados con un ARLT en comparación con los pacientes que recibieron un BAAP en combinación con el CI a los 2 meses, pero no a los 2 años.

Discusión

La mejoría promedio durante los 2 años de tratamiento en el EA y en el EB fue significativamente mayor que la DMI para los puntajes de los cuestionarios que valoran la calidad de vida y el control del asma. En el EA, los valores del MiniAQLQ fueron equivalentes a los 2 meses; sin embargo, a los 2 años, los puntajes no cumplieron el criterio de equivalencia considerado por los autores. Igualmente, en el EB, los puntajes del MiniAQLQ fueron equivalentes a los 2 meses, pero no a los 2 años. En ambos trabajos, las variables secundarias de evaluación (ACQ, frecuencia de exacerbaciones, puntaje del RCP3 y PFE) fueron semejantes en los dos grupos de terapia.

Si bien los hallazgos en general sugieren pocas diferencias en la eficacia de las dos estrategias terapéuticas comparadas en cada una de las investigaciones, los resultados deben interpretarse con cautela y deben tenerse en cuenta las limitaciones inherentes a las investigaciones de esta naturaleza.

La adhesión al tratamiento con ARLT fue mejor en los dos estudios; las diferencias fueron numéricamente mayores en el EA (65% respecto de 41%) y significativamente superiores en el EB (74% en comparación con 46%). Las observaciones a los 2 meses fueron semejantes a las que se registraron a los 2 años; esta última valoración es la que mejor refleja la eficacia del tratamiento en el ámbito de la asistencia primaria. La mayoría de los cambios de medicación se registraron entre los enfermos tratados con ARLT, en ambos estudios.

Las comparaciones de los hallazgos de este tipo de investigaciones son difíciles por las diferencias en el diseño y en las poblaciones evaluadas; aun así, los valores basales y los registrados a lo largo de la evolución fueron muy parecidos a los de dos amplios trabajos previos: el Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) y el Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET).

El puntaje del ACQ y el índice de exacerbaciones son los dos marcadores principales del control del asma; los dos tratamientos en cada estudio fueron igual de eficaces en estas mediciones, tanto en la población con intención de tratar como en la población por protocolo. El objetivo de los autores al diseñar los dos trabajos fue maximizar la validez externa de los resultados para su aplicabilidad o generalización al resto de los enfermos con asma con iguales características. En particular, los hallazgos podrían ser aplicables a aquellos pacientes que suelen ser excluidos de los trabajos clínicos: fumadores, sujetos con otras enfermedades, pacientes con poca adhesión a la terapia e individuos con dificultades para aplicar correctamente la medicación. Debido a que la reversibilidad a los broncodilatadores no se consideró en la inclusión, es posible que un porcentaje sustancial de participantes presentara asma y EPOC. Pocos pacientes tenían menos de 25 años, de forma tal que los resultados son esencialmente aplicables a la población adulta.

Conclusión

Los ARLT son igual de eficaces que las opciones de comparación a los 2 meses, en términos de la calidad de vida. En cambio, la equivalencia no persistió a los 2 años. En opinión de los autores, la aplicación de las observaciones de los trabajos clínicos a la población de enfermos en general debe hacerse con mucha cautela. Concluyen que el análisis conjunto de los estudios clínicos y de observación permitiría un mejor abordaje de los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología