Comparan Diversas Terapias Antihipertensivas en los Enfermos con Hipertensión y Síndrome Metabólico

• AUTOR : Martinez-Martin F, Macias-Batista A, Pedrianes-Martin P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Manidipine and its Combination with an ACE Inhibitor on Insulin Sensitivity and Metabolic, Inflammatory and Prothrombotic Markers in Hypertensive Patients with Metabolic Syndrome: The MARCADOR Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(3):201-212, 2011
• MICRO : La combinación de manidipina en dosis bajas más un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina representaría una excelente opción de tratamiento para los enfermos con hipertensión y con el síndrome metabólico.

Introducción

Del 18 al 49% de los pacientes con hipertensión también presentan el síndrome metabólico (SM). El SM es la agrupación de diversos factores de riesgo cardiovascular y metabólico, entre ellos la hipertensión arterial, la hiperglucemia, la obesidad abdominal y la dislipidemia. Los enfermos con SM tienen una evolución cardiovascular adversa y un incremento de 1.5 veces en el riesgo de mortalidad general. Por su parte, los pacientes hipertensos con SM tienen un riesgo sustancialmente mayor de presentar diabetes. En estos enfermos, la prevención de la diabetes es esencial para reducir el exceso de eventos cardiovasculares.

Un metanálisis reveló que el riesgo de diabetes es menor en los pacientes tratados con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) y con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y mayor en los pacientes que reciben betabloqueantes (BB) y diuréticos. Aunque los antagonistas de los canales del calcio (ACC) convencionales tendrían un efecto similar al del placebo en este sentido, al menos dos trabajos sugirieron que el nuevo ACC -manidipina- se asocia con efectos metabólicos favorables. La información en conjunto sugiere que la manidipina mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la demanda de insulina y mejora el control de la glucemia. La manidipina también ejercería efectos beneficiosos sobre los marcadores de inflamación y protrombóticos; por ejemplo se vincula con un aumento del activador tisular del plasminógeno (tPA) y con una disminución del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Los autores señalan que, probablemente, los efectos favorables de la manidipina tengan que ver con la activación de los receptores gamma activados por los proliferadores de peroxisomas (PPAR-g). A diferencia de otros ACC, la manidipina activa los PPAR-g en las células adiposas y, en consecuencia, la sensibilidad a la insulina mejora.

El daño renal es habitual en los pacientes hipertensos; los BRA y los IECA evitarían el deterioro de la función renal. Los ACC que bloquean los canales del calcio tipo T y tipo L son protectores renales porque dilatan las arteriolas aferentes y eferentes y disminuyen la presión intraglomerular y la excreción de albúmina. En dos estudios, la manidipina redujo la excreción de albúmina, un fenómeno que no se observó con la amlodipina.

El MAnidipine effects on insulin Resistance, adiponeCtin and other Adipokines in patients with metabolic synDrOme and hypeRtension (MARCADOR) tiene por objetivo comparar los efectos de diversas modalidades de terapia sobre la sensibilidad a la insulina y sobre otros parámetros metabólicos en pacientes hipertensos no diabéticos con el SM.

Pacientes y métodos

Los enfermos fueron reclutados entre 2006 y 2007. El estudio abarcó pacientes de ambos sexos de 35 a 75 años con hipertensión esencial en estadio I a II y SM según los criterios establecidos por la International Diabetes Foundation en 2005. Después de un período libre de tratamiento de 3 a 5 semanas, los 120 participantes que cumplieron los criterios de inclusión fueron asignados a amlodipina 10 mg (A10), telmisartán en dosis de 80 mg (T80), manidipina en dosis de 20 mg (M20) o manidipina en dosis de 10 mg más lisinopril 10 mg (M/L), todos una vez por día (30 pacientes por grupo).

Al inicio y a las 14 semanas de tratamiento, se valoraron el peso, la talla, la circunferencia de la cintura (CC), la masa grasa, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la glucemia, insulina, sodio, potasio, creatinina, lípidos y diversos marcadores de inflamación y protrombóticos. El parámetro principal de eficacia fue el cambio en la sensibilidad a la insulina; las modificaciones en las restantes variables evaluadas fueron criterios secundarios de análisis. El estudio estadístico se realizó con modelos ANOVA y con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher, según el caso.

Resultados

No se registraron diferencias significativas en las características clínicas y demográficas basales entre los 4 grupos de tratamiento. La edad promedio de los participantes fue de 58.8 años y el 58% era de sexo femenino. El 69% no había recibido tratamiento antihipertensivo con anterioridad; el porcentaje de pacientes tratado con diferentes antihipertensivos fue similar en los 4 grupos. El índice de adhesión a la terapia fue superior al 80% en todos los grupos de terapia, sin diferencias significativas entre ellos.

Después de 14 semanas de tratamiento, no se registraron diferencias importantes entre los grupos o respecto de los valores basales en el índice de masa corporal, en la CC, en la masa grasa o en la concentración plasmática de la creatinina, glucosa, sodio, colesterol total, triglicéridos, fibrinógeno y homocisteína.

Todos los tratamientos se asociaron con una reducción importante de la presión arterial, sin diferencias importantes entre ellos. Solo se comprobó un descenso sustancial de la frecuencia cardíaca en los enfermos del grupo M/L, respecto de los valores basales y del grupo con A10 (p < 0.05 en los dos casos). El 44, 39, 43 y 48% de los pacientes tratados con A10, T80, M20 y M/L lograron los valores deseados de la presión arterial (< 140/90 mm Hg).

Los pacientes tratados con M20, M/L y T80 tuvieron reducciones significativas del cociente entre la albúmina y la creatinina (CAC, -25.7%; -28.2% y -38%, respectivamente); en cambio no se observaron modificaciones en los enfermos que recibieron A10. Las disminuciones en el CAC, en el cociente entre la metanefrina y la creatinina y entre la normetanefrina y la creatinina fueron significativamente mayores en los grupos M20, M/L y T80, respecto del grupo A10 (p < 0.05 para todas las comparaciones).

Los sujetos asignados a M20, M/L y T80 presentaron cambios significativos en la insulina, en la resistencia a la insulina (modelo HOMA) y en los niveles de la adiponectina, leptina y resistina; todas las variaciones fueron más importantes respecto de las observadas en los enfermos tratados con A10.

La concentración de los ácidos grasos libres, de la lipoproteína (a) y del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) con oxidación disminuyó significativamente en los enfermos tratados con M20, M/L y T80, no así en las personas del grupo A10. Los niveles del TNF-a y de la proteína C reactiva (PCR) disminuyeron significativamente, respecto de los valores basales, en todos los grupos de tratamiento. La interleuquina (IL) 1 beta, la IL-6 y la IL-8 descendieron en todos los grupos, con excepción del grupo de A10. Los pacientes asignados a M/L presentaron descensos significativamente más importantes respecto de los restantes grupos en la PCR, IL-1 beta, IL-6 e IL-8 y disminuciones mayores del TNF-a en comparación con los grupos T80 y A10.

Todos los tratamientos se relacionaron con descensos significativos del inhibidor I del activador del plasminógeno (PAI-I) y de la endotelina 1. Asimismo, en los grupos de M20, M/L y T80 también se registraron disminuciones en la proteína quimiotáctica de los monocitos (MCP-1) y en la dimetilarginina asimétrica (ADMA). La terapia con M/L se asoció con disminuciones significativamente mayores que la amlodipina en todos los parámetros protrombóticos. El tratamiento con M/L indujo una reducción mayor del PAI-I, en comparación con los otros tratamientos. A su vez, la terapia combinada se vinculó con cambios más importantes que el T80 en el tPA y en la MCP-1 y con una reducción mayor de la endotelina-1, en comparación con la administración de M20.

En los grupos M20, M/L y T80 se registraron disminuciones significativas en los niveles del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), del factor de crecimiento nervioso (NGF), de la molécula de adhesión intercelular 1 y de la molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1); las disminuciones respecto del grupo de A10 fueron significativamente mayores (p < 0.05 en todos los casos). Las reducciones del HGF y de la VCAM-1 fueron significativamente más importantes en el grupo M/L.

La incidencia global de efectos adversos fue sustancialmente mayor en los enfermos tratados con A10 respecto de los otros 3 grupos (26.7% respecto del 3.3% en el grupo T80, 3.3% en el grupo M10 y 13.3% en el grupo M/L; p < 0.05). El edema de tobillos, la tos, la cefalea, los mareos y los sofocos fueron los efectos adversos más comunes. En general, los tratamientos se toleraron bien y ningún enfermo debió interrumpir el protocolo por efectos adversos.

Discusión

Las recomendaciones vigentes sugieren que los IECA, los BRA y los ACC son los fármacos de primera línea en los enfermos con hipertensión y SM. Sin embargo, para los pacientes con hipertensión, con SM pero sin diabetes, la información es escasa. Los resultados de la presente investigación sugieren que la manidipina, aisladamente o en combinación con el IECA lisinopril, es eficaz y bien tolerada en estos individuos. Si bien la eficacia antihipertensiva de la manidipina y de la amlodipina fue similar, la manidipina (en cualquiera de los dos esquemas) fue superior a la amlodipina en términos de la disminución de la sensibilidad a la insulina; sin embargo, solo la monoterapia con manidipina fue superior al telmisartán. Por su parte, la manidipina utilizada en forma aislada redujo más la sensibilidad a la insulina respecto de la terapia combinada con lisinopril y se asoció con cambios más importantes en la concentración de la adiponectina y de la resistina. En comparación con la amlodipina, la manidipina fue más eficaz sobre la excreción de albúmina, sobre el colesterol y sobre otros parámetros metabólicos, inflamatorios y protrombóticos. Sin embargo, la combinación de manidipina y lisinopril se vinculó con efectos más importantes sobre numerosas variables metabólicas, inflamatorias, protrombóticas y sobre marcadores de adhesión y crecimiento celular. El telmisartán fue eficaz para reducir la presión arterial, pero indujo menos cambios favorables en otras variables. El tratamiento con amlodipina se relacionó con una mayor actividad simpática, un fenómeno que podría explicar las diferencias en la frecuencia cardíaca entre los pacientes asignados a la amlodipina y a la manidipina más lisinopril.

Los resultados del presente trabajo confirman la eficacia de la manidipina para hacer descender la presión arterial y para disminuir la sensibilidad a la insulina y la excreción de albúmina. Además, se asocia con cambios más favorables sobre ciertos marcadores de riesgo cardiovascular, en comparación con la amlodipina. La combinación de dosis bajas de manidipina más lisinopril, por sus numerosos efectos favorables metabólicos y sobre los marcadores inflamatorios y de la coagulación, representa, por lo tanto, una excelente opción de tratamiento para los enfermos con hipertensión y síndrome metabólico.

Los resultados in vitro revelaron que la manidipina, no así la amlodipina, activa los PPAR-g, un efecto que se relaciona con disminución de la sensibilidad a la insulina. En el presente trabajo, la reducción en dicho parámetro se asoció con un aumento de los niveles de la adiponectina y con un descenso del TNF-a. Los resultados en conjunto sugieren que la manidipina podría ser más eficaz que la amlodipina para evitar la aparición de diabetes.

La incidencia de efectos adversos fue sustancialmente mayor en los enfermos que recibieron amlodipina respecto de los pacientes tratados con manidipina, aisladamente o en combinación con lisinopril. Los expertos indican que la mejor tolerabilidad es un aspecto de importancia fundamental en el contexto de los tratamientos prolongados.

Conclusiones

En los enfermos con hipertensión y síndrome metabólico, todos los tratamientos evaluados fueron eficaces para reducir la presión arterial. No obstante, la manidipina sola o en combinación con el lisinopril, disminuyó más la sensibilidad a la insulina y otros parámetros metabólicos e inflamatorios respecto de la amlodipina. Por lo tanto, los investigadores concluyen que la combinación de manidipina más un IECA representaría una excelente opción de tratamiento para los enfermos con hipertensión y con síndrome metabólico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología