Comparan Dos Esquemas Antibacterianos para el Tratamiento Empírico de los Episodios de Neutropenia Febril en Enfermos con Neoplasias Hematológicas

• AUTOR : Bow E, Rotstein C, Sanche S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies
• CITA : Clinical Infectious Diseases 43(4):447-459, Ago 2006
• MICRO : La piperacilina-tazobactam es igual de eficaz y segura que la cefepima en los enfermos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril. Más aún, los índices de éxito fueron más altos en el primer caso en todos los momentos de valoración.

Introducción

En los pacientes con cáncer y neutropenia febril, las normativas vigentes de diversas organizaciones recomiendan el tratamiento precoz con antibióticos. En América y en Alemania, se utiliza la combinación de un beta lactámico con actividad frente a Pseudomonas más un aminoglucósido. Si bien al menos dos trabajos propusieron que la terapia con un único agente podría ser la opción de elección en estos enfermos, todavía no existen criterios unánimes en relación con el agente de elección para la monoterapia. Diversos trabajos evaluaron la eficacia de las cefalosporinas de amplio espectro con actividad contra Pseudomonas (ceftazidima y cefepima), los carbapenemes (imipenem-cilastina y el meropenem) y las combinaciones de beta lactámicos más inhibidores de las beta lactamasas. No obstante, las normativas norteamericanas de 2002 no recomiendan el uso de esta última opción como terapia antimicrobiana. En los últimos años, sin embargo, se publicaron numerosos trabajos que demostraron la eficacia de los beta lactámicos con inhibidores de las beta lactamasas en el tratamiento de los pacientes neutropénicos febriles. En el presente estudio, los autores comunican los resultados de una amplia investigación multicéntrica, abierta y aleatorizada, que evalúa la eficacia y la seguridad de la combinación de piperacilina-tazobactam (P/T) respecto de la cefepima como monoterapias en los enfermos con cáncer y neutropenia febril.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados pacientes con riesgo elevado de sufrir complicaciones clínicas, de 18 años o más con un recuento absoluto de neutrófilos < 0.5 x 109 células/l o < 1.0 x 109 células/ml (en los enfermos con mucha probabilidad de presentar un mayor descenso aun, después de la quimioterapia). Los pacientes estaban internados como consecuencia del episodio febril, en el contexto de la quimioterapia por una neoplasia hematológica o porque serían sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. Se excluyeron a los enfermos con antecedentes de alergia a los beta lactámicos, los pacientes con disfunción hepática (bilirrubina sérica más de tres veces por encima del límite superior de normalidad) o con aumento de las transaminasas (> 5 veces por encima del límite superior de normalidad), con insuficiencia renal grave o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Los pacientes fueron asignados al tratamiento con P/T (4.5 g por vía intravenosa cada 6 horas) o con cefepima (2 g por vía intravenosa cada 8 horas). El tratamiento se mantuvo durante 21 días; los profesionales indicaron las modificaciones del tratamiento que consideraron necesarias; sin embargo fueron alentados a seguir las recomendaciones establecidas.

El estudio tuvo por objetivo demostrar la falta de inferioridad de la P/T respecto de la cefepima, bajo la hipótesis de que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia.

El principal parámetro de evaluación fue el éxito del tratamiento sin modificaciones en el esquema original, valorado a las 72 horas, al final de la terapia y en la visita para la prueba de curación (test-of-cure [TOC]; al menos 7 días después del tratamiento) en la población con intención de tratamiento (PIT) modificada, que abarcó todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de los fármacos en estudio. Se tuvieron en cuenta los episodios febriles y el descenso de la fiebre (< 38 ºC en forma sostenida durante al menos 48 horas).

El éxito del tratamiento fue la desaparición de todos los signos y síntomas sugestivos de la infección, sin cambios en el esquema empírico inicial. El fracaso terapéutico se estableció en los enfermos que fallecieron por la infección y en los pacientes que debieron recibir un antibiótico adicional por fiebre persistente, por falta de mejoría, por progresión de la infección o por una nueva infección.

El objetivo principal del estudio fue demostrar que la P/T es igual de eficaz que la cefepima en la PIT, a partir de los intervalos de confianza (IC) 95% de la diferencia en el éxito terapéutico. La no inferioridad se determinó cuando el límite inferior de dicho intervalo fue igual o superior a -0.20.

El éxito microbiológico, el éxito del tratamiento en relación con la profilaxis antibacteriana previa al estudio, el tipo de infección, el patrón de recuperación del recuento de los neutrófilos, el tiempo hasta la desaparición de la fiebre, la aparición de enterococo resistente a la vancomicina o de bacterias gramnegativas productoras de beta lactamasas de espectro extendido (BLEE) en los cultivos rectales de control y la diarrea asociada con la infección por Clostridium difficile fueron parámetros secundarios de análisis. Los índices de éxito entre los grupos se compararon con pruebas de Cochrane-Mantel-Haenszel; el tiempo hasta la aparición de eventos se estimó con curvas de Kaplan-Meier. Mediante modelos de regresión logística, se determinaron los posibles factores predictivos del éxito del tratamiento, tales como la edad (≥65 años respecto de < 65 años), el sexo, la neoplasia subyacente, el tipo de tratamiento (quimioterapia o trasplante de precursores hematopoyéticos), las características del trasplante (autólogo o alogénico), el origen de los progenitores hematopoyéticos (sangre periférica o médula ósea), la utilización de factores de crecimiento hematopoyéticos antes o en simultáneo con la terapia antibacteriana empírica, el patrón de recuperación de los neutrófilos, la infección (fiebre inexplicada, infección clínicamente confirmada e infección diagnosticada por los estudios microbiológicos), los patógenos involucrados en los enfermos con septicemia, el país de residencia y la asignación al tratamiento. La incidencia de efectos adversos se comparó con pruebas de Fisher. 

Resultados

Un total de 528 enfermos fue reclutado en 34 centros de los Estados Unidos, Canadá y Australia: 265 fueron asignados al tratamiento con P/T y 263 recibieron cefepima durante 9 días en promedio (mediana de 8 días; 1 a 26 días). El tratamiento fue más prolongado en el grupo de P/T (9.9 días en promedio; mediana de 8 días; 1 a 23 días) respecto de los enfermos asignados a cefepima (8.1 días en promedio; mediana de 7 días; 1 a 26 días; p < 0.001). El 95% de los enfermos presentaba neutropenia grave al inicio del estudio.

Los índices de éxito del tratamiento fueron mayores en los enfermos tratados con P/T respecto de los pacientes que recibieron cefepima (26.8% en comparación con 20.5%; odds ratio [OR] de 1.42; IC 95%: 0.95 a 2.12; χ2 = 2.863; p = 0.09), mientras que los índices de fracaso terapéutico fueron inferiores en el grupo de P/T respecto del grupo de cefepima (51.7% y 61.2%, respectivamente; OR de 0.68; IC 95%: 0.48 a 0.96; χ2 = 4.865; p = 0.027). Los índices de respuesta para las infecciones clínicamente documentadas fueron algo superiores en el grupo de P/T (25.9%) respecto del grupo de cefepima (7.4%; χ2 = 3.333; p = 0.068). En todos los momentos de valoración (a las 72 horas, al final del tratamiento y en la TOC), la combinación de P/T no fue inferior en eficacia a la cefepima. Más aún, la P/T fue más eficaz que la cefepima en la valoración de las 72 horas (57.7% y 48.3%, respectivamente; p para la superioridad de 0.0360 y p para la falta de inferioridad < 0.0001).

La asignación a P/T predijo el éxito del tratamiento (OR de 1.65; p = 0.034); la presencia de catéteres venosos centrales permanentes, la falta de recuperación del recuento de los neutrófilos, la infección documentada y el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos predijeron una evolución desfavorable. El éxito del tratamiento fue inferior en los enfermos que recibieron factores de crecimiento hematopoyético simultáneamente con la terapia antimicrobiana empírica.

La defervescencia sucedió a los 7 y 10 días (mediana) en los pacientes tratados con P/T y con cefepima, respectivamente (p = 0.1058). En los sujetos con tratamiento exitoso, el descenso de la temperatura en ambos grupos se produjo a los 5 días, mientras que en los enfermos con fracaso terapéutico, la defervescencia tuvo lugar a los 9 días y a los 14 días en el grupo de P/T y de cefepima, respectivamente (p = 0.0202).

La modificación del tratamiento (con vancomicina o teicoplanina; HR de 0.71; p = 0.001) y el reclutamiento en centros de los Estados Unidos (HR de 0.54; p < 0.0001), menos frecuentemente, se asociaron con la disminución precoz de la fiebre, mientras que el diagnóstico de linfoma (HR de 1.25; p = 0.0452) y la administración de P/T (HR de 1.24; p = 0.0332) predijeron la desaparición precoz de la fiebre.

El fracaso terapéutico fue el principal factor que motivó el tratamiento con glucopéptidos; estos fármacos se agregaron a los 4 días (mediana) en el grupo de P/T y a los 3 días (mediana) en el grupo de cefepima. Los profesionales de Canadá tendieron a indicar glucopéptidos más tardíamente en comparación con los médicos de los Estados Unidos y de Australia. La frecuencia de aparición de otras infecciones durante el tratamiento fue baja y semejante en ambos grupos. La necesidad de terapia sistémica antifúngica fue menor en los pacientes que recibieron P/T respecto de los enfermos tratados con cefepima (40% y 50.2%, respectivamente; p = 0.019). Durante el tratamiento aparecieron dos infecciones micóticas en cada grupo. Un enfermo tratado con P/T presentó candidemia, mientras que los 3 pacientes restantes tuvieron candidiasis orofaríngea.

Los tratamientos se toleraron bien. Los efectos adversos más comunes fueron las erupciones cutáneas (29.4% en el grupo de P/T y 22.1% en el grupo de la cefepima; p = 0.059) y la neutropenia grave prolongada (11.7 días y 10.3 días en promedio en igual orden; p = 0.023). Un mayor número de enfermos tratados con cefepima interrumpió precozmente el tratamiento por efectos adversos (p = 0.093). La leucemia aguda (HR de 0.46; p < 0.0001), la administración de glucopéptidos (HR de 0.75; p = 0.0146) y el uso de fluoroquinolonas (HR de 0.71; p = 0.0009) se asociaron en forma independiente con un mayor período hasta la recuperación del recuento de los neutrófilos. La diarrea por Clostridium difficile fue más frecuente entre los enfermos tratados con cefepima en comparación con los pacientes que recibieron P/T (6.8% y 2.3%, respectivamente; p = 0.012). Se registraron 8 fallecimientos durante el tratamiento con P/T y 15 en el grupo asignado a la cefepima (OR de 0.51; p = 0.131). En el primer caso, las muertes fueron secundarias a neumonía e insuficiencia respiratoria (n = 4); insuficiencia de múltiples órganos (n = 1); sepsis (n = 1); hemorragia intracraneal (n = 1) e insuficiencia cardíaca (n = 1), mientras que los fallecimientos en los pacientes tratados con cefepima obedecieron a insuficiencia respiratoria (n = 9); shock (n = 2); sepsis (n = 1); infarto de miocardio (n = 1); hemorragia pulmonar (n = 1) e insuficiencia cardíaca (n = 1).

Discusión

Los resultados del estudio confirman que la piperacilina-tazobactam no es inferior en eficacia a la cefepima en el tratamiento empírico de los pacientes de alto riesgo con neutropenia febril. Más aún, la asignación a la terapia con piperacilina-tazobactam predijo en forma independiente el éxito del tratamiento y la reducción de la hipertermia en los modelos de variables múltiples. Una revisión sistemática reciente mostró los mismos hallazgos.

Los modelos de variables múltiples pusieron de manifiesto asociaciones importantes, por ejemplo entre la evolución y la recuperación del recuento de los neutrófilos, la presencia de catéteres venosos centrales, el diagnóstico de base y el tipo de trasplante como también otras inesperadas. En primer lugar, el uso simultáneo de factores de crecimiento hematopoyético y de la terapia empírica antibacteriana redujo la probabilidad de éxito (OR de 0.53; p < 0.02). En segundo lugar, los pacientes asistidos en centros de los Estados Unidos tuvieron menos probabilidad de presentar reducción precoz de la temperatura; el fenómeno podría reflejar una mayor gravedad de los enfermos o las tendencias terapéuticas de los profesionales de dicho país.

En las dos terceras partes de los casos de septicemia, se aislaron bacterias grampositivas. El tratamiento con piperacilina-tazobactam o con cefepima se asoció con la misma actividad en los enfermos con riesgo de presentar infecciones por dichos patógenos. Sin embargo, la terapia se segunda línea con glucopéptidos en los sujetos con fiebre persistente fue un hallazgo habitual, aunque con una temporalidad diferente según el país. De hecho, en Canadá estos agentes se utilizaron más tardíamente, en comparación con el patrón registrado en los Estados Unidos o en Australia. Más de las tres cuartas partes de los enfermos con fracaso terapéutico fueron tratados con glucopéptidos como tratamiento empírico de segunda línea, después de solo una mediana de 3 días desde la terapia inicial. No obstante, la mediana de la defervescencia sucedió al quinto día, un fenómeno que sugiere que el cambio de fármacos antes de los 5 días pudo haber sido innecesario en muchos enfermos. También, se observó una relación entre la neutropenia prolongada y la utilización de glucopéptidos. En opinión de los autores, todas estas observaciones permiten sugerir que la vigilancia intensiva de los enfermos hemodinámicamente estables con fiebre inexplicada más de 5 días podría ser un abordaje razonable, ya que no comprometería la evolución y reduciría el riesgo de efectos adversos asociados con los glucopéptidos y la aparición de patógenos resistentes.

Los dos esquemas de terapia se toleraron bien; el 26% y el 33% de los enfermos presentó erupción cutánea y diarrea, respectivamente. El fenómeno tal vez esté relacionado con el alto porcentaje de pacientes que fue sometido a trasplante de precursores hematopoyéticos. En los pacientes asignados a la piperacilina-tazobactam y en comparación con estudios anteriores, la frecuencia de diarrea por Clostridium difficile fue inferior. La mortalidad en los enfermos que recibieron cefepima fue ligeramente mayor que la que se observó en los pacientes asignados a la piperacilina-tazobactam, tal como lo ha referido otro grupo en una revisión sistemática reciente.

Conclusión

A pesar de las limitaciones de la investigación, la información en conjunto avala la eficacia y la seguridad de la piperacilina-tazobactam para el tratamiento empírico de la neutropenia en enfermos con cáncer. Sobre la base de los hallazgos, los autores concluyen que las recomendaciones establecidas en las normativas norteamericanas deberían ser reconsideradas.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología