Comparan Dos Esquemas de Infusión de Piperacilina más Tazobactam en los Enfermos con Infección por Pseudomonas Aeruginosa

• AUTOR : Lodise Jr T, Lomaestro B, Drusano G
• TITULO ORIGINAL : Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas Aeruginosa Infection: Clinical Implications of an Extended-Infusion Dosing Strategy
• CITA : Clinical Infectious Diseases 44(3):357-363, Feb 2007
• MICRO : La infusión prolongada de piperacilina más tazobactam es una alternativa válida para el tratamiento de los enfermos graves con infecciones por Pseudomonas aeruginosa. La infusión prolongada, en comparación con la infusión intermitente tradicional, también se asocia con beneficios económicos.

Introducción

La infección por Pseudomonas aeruginosa es frecuente en los pacientes internados en grave estado; ésta se asocia con elevada morbilidad y mortalidad. El microorganismo es capaz de presentar numerosos mecanismos de resistencia, de modo tal que el tratamiento es muy complejo. En consecuencia, los resultados que se logran con la terapia antibacteriana en las infecciones por P. aeruginosa no suelen ser óptimos. Con la finalidad de mejorar la evolución de estos pacientes, los autores han implementado modificaciones farmacodinámicas en los esquemas de los antibióticos beta lactámicos (antibacterianos de primera línea). La farmacodinamia consiste en la relación entre las mediciones de exposición al fármaco y la actividad antimicrobiana. En este contexto, se avanzó considerablemente al identificar el blanco farmacodinámico (una medición de la exposición farmacológica) asociado con la mayor eficacia microbiológica. En el caso de los antibióticos beta lactámicos, los estudios in vitro y en los modelos con animales demostraron que el factor que mejor predice la muerte bacteriana es el tiempo durante el cual la concentración de la droga libre (no unida a las proteínas plasmáticas) excede la concentración inhibitoria mínima (fT>CIM). No es necesario que los niveles libres permanezcan por encima de la CIM durante todo el intervalo entre las dosis. De hecho, el efecto bactericida máximo habitualmente se logra cuando la concentración de la droga libre supera a la CIM el 60% al 70%, el 50% o el 40% del período entre las dosis, para las cefalosporinas, penicilinas y carbapenémicos, respectivamente.

El modelo se simulación de Monte Carlo es un modelo matemático mediante el cual los parámetros farmacodinámicos se aplican a la práctica clínica. El procedimiento incorpora la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos de un paciente a otro en la predicción de la exposición farmacológica o el perfil de la concentración y el tiempo para un amplio número de enfermos.

Los autores aplicaron el modelo de simulación de Monte Carlo para identificar una vía alternativa de administración de la asociación de piperacilina y tazobactam (P/T) con la finalidad de logar los mejores resultados posibles en términos de la supervivencia y de la duración de la internación. Los expertos recuerdan que en su institución este esquema antibacteriano es el que se utiliza con mayor frecuencia en los pacientes con infecciones graves, especialmente en aquellos internados en unidad de cuidados intensivos (UCI) y cuando hay confirmación o presunción de infección por P. aeruginosa. Si bien los resultados de los antibiogramas han indicado que la mayoría de las cepas aisladas en la institución son susceptible a P/T, el modelo de simulación de Monte Carlo demostró que el esquema más común de administración (infusión de 3 375 g en 30 minutos por vía intravenosa cada 4 a 6 horas) se asocia con poca probabilidad de lograr el objetivo farmacodinámico (50% fT > CIM). Además, el modelo reveló que el objetivo -en términos de la piperacilina- se logra mejor con una infusión de 4 horas de 3 375 g de P/T administrada por vía intravenosa cada 8 horas. Específicamente, el modelo mostró que la probabilidad de lograr un efecto casi bactericida es significativamente mayor con la infusión prolongada a valores de CIM > 1 mg/l (administración intermitente cada 6 horas) y a valores de CIM > 4 mg/l (administración intermitente cada 4 horas). En 2002 se implementó el esquema de infusión prolongada en el Albany Medical Center Hospital. En el presente estudio, se analizan los resultados obtenidos con la forma alternativa de administración de P/T en pacientes con infección por P. aeruginosa con la finalidad de determinar si el nuevo esquema es superior al tradicional en términos de la evolución de los enfermos.

Pacientes y métodos

Se efectuó un estudio retrospectivo en todos los pacientes con infección por P. aeruginosa que recibieron P/T entre 2000 y 2004 en la institución. Los expertos recuerdan que antes de 2002 todos los enfermos eran tratados con el esquema tradicional; después de febrero de 2002, la totalidad de los pacientes recibió P/T en infusión prolongada. En la investigación se compararon dos grupos de enfermos: los sujetos tratados con la infusión estándar de P/T (infusión de 30 minutos de 3 375 g por vía intravenosa cada 4 o 6 horas [infusión intermitente]) y los enfermos tratados con el protocolo de infusión prolongada (infusión de 4 horas de 3 375 g por vía intravenosa cada 8 horas [infusión prolongada]).

Fueron incluidos los enfermos con cultivos positivos para P. aeruginosa y que cumplieron los siguientes criterios: 18 años o más, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 000 células por mm³, cultivo positivo para P. aeruginosa y criterios de infección del Centers for Disease Control and Prevention, inicio del tratamiento con P/T en el transcurso de las primeras 72 horas de comenzada la infección y terapia con P/T por 48 horas o más.

En cambio se excluyeron los enfermos que habían recibido un antibiótico beta lactámico eficaz contra P. aeruginosa en el transcurso de los 5 días de comenzada la infusión, los pacientes en quienes se aisló P. aeruginosa con susceptibilidad intermedia o con resistencia a P/T y los enfermos en diálisis, sometidos a trasplante de órganos sólidos o de médula ósea o con fibrosis quística, entre otros criterios de exclusión.

A partir de las historias clínicas se obtuvo información sobre la edad, el sexo, los antecedentes médicos y las patologías intercurrentes, la duración de la internación antes de la obtención de una muestra positiva para P. aeruginosa, la internación en UCI o en salas generales, la necesidad de ventilación mecánica asistida, la fuente de la infección, la gravedad de la enfermedad (APACHE II) y los datos microbiológicos y terapéuticos. Las pruebas de susceptibilidad se realizaron con el método de Kirby-Bauer y se interpretaron con las pautas del Clinical Laboratory Standards Institute.

Se consideraron los tratamientos indicados para la infección por P. aeruginosa (fecha, dosis, vía y duración).

Las variables clínicas consistieron en el estado vital del enfermo 14 días después de la muestra positiva para P. aeruginosa (mortalidad a los 14 días) y en el tiempo de internación después de obtener la muestra positiva. Las variables categóricas se compararon con la prueba de Fisher, mientras que las continuas se analizaron con pruebas t o de Mann-Whitney. Se aplicaron análisis de clasificación y de regresión (Classification and Regression Tree [CART]) para identificar a los pacientes con la mayor y con la menor probabilidad de muerte a los 14 días. En dicho modelo se incluyeron la edad, el sexo, la presencia de diabetes y de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el antecedente de exposición en ámbitos de salud, el tiempo de internación antes de obtener la muestra positiva, la internación en UCI, la ventilación mecánica asistida, el puntaje APACHE II, la utilización concomitante de aminoglucósidos o de fluoroquinolonas y la fuente de la infección.

Resultados

Un total de 194 pacientes reunieron los criterios de inclusión; 92 recibieron la infusión intermitente y 102 fueron tratados con la infusión prolongada. La duración promedio del tratamiento con P/T fue de 8.4 días y el índice de mortalidad a los 14 días fue del 11.9% (n = 23). Entre los enfermos que sobrevivieron al menos 14 días después de la obtención de la muestra positiva, la mediana de la internación fue de 20 días (3 a 159 días).

Las características basales de todos los enfermos fueron semejantes; la duración promedio de la terapia con P/T fue idéntica en los dos grupos (8.4 días); un número similar de enfermos en cada grupo recibieron simultáneamente un aminoglucósido o una fluoroquinolona. Las fuentes del primer cultivo positivo también fueron parecidas en los dos grupos: el tracto respiratorio fue la fuente de infección más frecuente en todos los casos. Sin embargo, se comprobó un índice más alto de infección de la piel y de los tejidos blandos en los enfermos que recibieron la infusión intermitente. La mortalidad a los 14 días en los pacientes con infección de la piel y de los tejidos blandos fue del 5.9% en comparación con un 13.1% en los sujetos con infecciones en otras localizaciones (p = 0.2).

Entre los pacientes con una supervivencia de por lo menos 14 días después de la obtención de la muestra positiva, la mediana de la internación fue menor en los sujetos con infección de la piel y de los tejidos blandos (16 días en comparación con 20 días; no obstante, la diferencia no fue estadísticamente significativa; p = 0.1).

El análisis CART reveló que el puntaje de 17 o más en el APACHE II fue el parámetro que mejor predijo la mortalidad a los 14 días: 21.5% en los sujetos con un puntaje de 17 o superior, en comparación con 5.2% en los enfermos con un puntaje de menos de 17 (p < 0.01). Entre los pacientes con una supervivencia de al menos 14 días después del primer cultivo positivo, la mediana de la duración de la internación fue significativamente mayor en los individuos con un puntaje de 17 o más en comparación con los enfermos con menos de 17 puntos (27.5 días respecto de 18 días; p = 0.02).

Al clasificar a los pacientes según el puntaje del APACHE II, el beneficio clínico de la infusión prolongada fue estadísticamente significativo en los enfermos con 17 puntos o más. La mortalidad a los 14 días (p = 0.04) y la mediana de la internación (p = 0.02) fueron inferiores en los pacientes tratados con la infusión prolongada en comparación con los enfermos que recibieron la infusión intermitente. En cambio, no se registraron diferencias significativas en estos parámetros para los sujetos con menos de 17 puntos en el APACHE II. Globalmente, la mortalidad a los 14 días fue inferior en el grupo que recibió la infusión prolongada (8.8% en comparación con 15.2% en los pacientes tratados con la infusión intermitente; p = 0.17). La mediana de la internación también fue inferior en los sujetos del primer grupo (18 días respecto de 22.5 días entre los enfermos tratados con infusión intermitente; p = 0.09).

Discusión

El esquema de infusión prolongada de P/T se adoptó rápidamente en el Albany Medical Center Hospital con el propósito de mejorar el perfil farmacodinámico en los casos de infección por P. aeruginosa susceptible (CIM ≤ 64 mg/l). La administración de un agente beta lactámico en una infusión más prolongada, en comparación con la convencional de 30 a 60 minutos, se asocia con dos efectos principales. En primer lugar, genera una concentración máxima menor; sin embargo, debido a que el índice de muerte bacteriana para estos agentes no depende de la concentración, este fenómeno no representa una desventaja. En segundo lugar, señalan los expertos, los niveles del fármaco permanecen por encima de la CIM durante un período más prolongado y, debido a que este aspecto es fundamental para el efecto antibacteriano, es razonable asumir resultados muy favorables.

Además, la infusión prolongada se asocia con numerosas ventajas en comparación con la infusión intermitente. Si bien esta última alternativa es una opción válida para mejorar la fT > CIM, por diversas razones prácticas no siempre es posible. Por el contrario, la infusión prolongada no presenta dichas desventajas; especialmente, permite que durante 4 horas en cada intervalo de 8 el enfermo pueda recibir otros agentes por la misma vía intravenosa; así, no se necesita una vía especial para la infusión continua del beta lactámico. Más aún, el esquema de infusión prolongada logra la fT > CIM deseada a expensas de una dosis total por día inferior en comparación con los métodos de dosificación convencionales, con consecuencias económicas considerables.

El presente estudio retrospectivo indica que la infusión prolongada de P/T es una alternativa válida al esquema de infusión intermitente y sugiere que la primera podría mejorar la evolución clínica, al menos en los pacientes más graves. De hecho, en los enfermos con una mayor probabilidad de muerte a los 14 días se comprobó un índice significativamente inferior de mortalidad y una internación sustancialmente más corta en asociación con el esquema de infusión prolongada, respecto de la infusión intermitente. En cambio, no se registraron ventajas con el nuevo esquema en los enfermos menos graves (menos de 17 puntos en el APACHE II). Los resultados sugieren que los pacientes graves con infección por P. aeruginosa dependen más de la exposición farmacológica para lograr una evolución clínica satisfactoria. Los hallazgos también indican que la evolución puede mejorar mediante la optimización de los parámetros farmacodinámicos.

En conclusión, la infusión prolongada de P/T es una buena alternativa a la infusión intermitente de P/T; el beneficio es particularmente notorio entre los pacientes más graves; los estudios futuros serán de gran ayuda para establecer conclusiones firmes al respecto, añaden finalmente los autores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología