Comparan Dos Esquemas de Terapia Combinada con Hipoglucemiantes Orales en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Filosof C, Gautier J
• TITULO ORIGINAL : A Comparison of Efficacy and Safety of Vildagliptin and Gliclazide in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Alone: a 52-Week, Randomized Study
• CITA : Diabetic Medicine 27(3):318-326, Mar 2010
• MICRO : En los enfermos con diabetes tipo 2 sin control metabólico adecuado a pesar de la monoterapia con metformina, el agregado de vildagliptina o gliclazida se asocia con los mismos beneficios en términos de la reducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada. La vildagliptina, sin embargo, tiene un mejor perfil de seguridad.

Introducción

Aunque la metformina representa la terapia farmacológica de primera línea para los pacientes con diabetes tipo 2, se ha comprobado que, en los tres años que siguen al diagnóstico, alrededor del 50% de los enfermos requiere tratamiento combinado para lograr el control de la glucemia. En esta situación, las sulfonilureas son los fármacos más utilizados. Los autores recuerdan que la gliclazida es una sulfonilurea de segunda generación que reduce la glucemia al estimular la secreción de insulina por las células beta del páncreas. Aunque la eficacia de la gliclazida es similar a la de otras sulfonilureas, el fármaco se asocia con menos riesgo de hipoglucemia.
La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) que mejora el control de la glucemia al aumentar la respuesta de las células alfa y beta a la glucosa. Este agente también se asocia con un riesgo bajo de hipoglucemia. Además, numerosos trabajos confirmaron su eficacia, como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. La terapia combinada con metformina y vildagliptina es particularmente útil porque ambos fármacos se asocian con mecanismos de acción complementarios. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la producción hepática de glucosa, en tanto que la vildagliptina se asocia con aumento de los niveles del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el cual estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón. En los estudios clínicos, la terapia combinada con vildagliptina y metformina indujo mejoras significativas en los niveles de la glucemia en ayunas y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). El tratamiento, sin embargo, no se asoció con aumento del peso corporal ni con mayor riesgo de hipoglucemia. El objetivo del presente estudio fue determinar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de la vildagliptina y la gliclazida, en combinación con metformina, en pacientes con diabetes tipo 2.

Pacientes y métodos

La investigación, multicéntrica, aleatorizada y a doble ciego, abarcó a enfermos de ambos sexos, de 18 a 78 años con diabetes tipo 2 y niveles séricos de HbA1c de 7.5% a 11%. Los pacientes debían haber recibido metformina en los últimos tres meses como mínimo y la dosis debía haberse mantenido igual o por encima de 1 500 mg diarios en las cuatro semanas o más previas al reclutamiento. Los participantes fueron asignados a recibir vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día, o gliclazida en dosis de 80 mg diarios, en combinación con metformina, en dosis de
1 500 mg por día. En los enfermos que no lograron el control deseado de la glucemia (glucemia en ayunas > 7 mmol/l), la dosis de la gliclazida pudo aumentarse hasta un máximo de 320 mg por día.
En el transcurso de las 52 semanas del estudio, los pacientes fueron controlados en diez oportunidades. Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar (todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de la medicación asignada) y en la población por protocolo (todos los pacientes que cumplieron más de 24 semanas de terapia).
Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de HbA1c, insulina y proinsulina, así como la glucemia en ayunas; la resistencia a la insulina se calculó con el modelo de la homeostasis (HOMA-RI). El criterio principal de valoración fue la modificación de la concentración de la HbA1c desde el inicio hasta la semana 52. El porcentaje de enfermos que alcanzaron niveles de HbA1c < 7% y ≤ 6.5% y los cambios en la glucemia en ayunas, el peso corporal, la función de las células beta y la resistencia a la insulina fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. Mediante modelos ANOVA se determinó la no inferioridad de la vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día, respecto de la gliclazida en dosis de hasta 320 mg diarios, en combinación con metformina. En ausencia de datos completos, se aplicó el método con arrastre y extrapolación de la última observación (last observation carried forward [LOCF]).

Resultados

En total, 1 007 enfermos fueron asignados a la terapia con vildagliptina (n = 513) o gliclazida (n = 494), en combinación con metformina; 819 enfermos (81.3%) completaron el protocolo. El índice de interrupción prematura del tratamiento por falta de eficacia fue más alto en el grupo tratado con vildagliptina, respecto del que recibió gliclazida.
Las características clínicas y demográficas basales fueron semejantes en los integrantes de los dos grupos; la edad promedio de los enfermos fue de 59.5 años y el 38.7% tenían 65 años o más. El 78.3% era de origen caucásico; el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg/m2, en tanto que los niveles basales de la HbA1c fueron de 8.5% en ambos grupos. La glucemia en ayunas, al inicio del estudio, fue similar en todos los enfermos. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo tenían obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2); la diabetes llevaba 6.4 y 6.8 años de evolución en los enfermos asignados a vildagliptina y gliclazida, respectivamente. El porcentaje de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fue comparable en ambos grupos.
En la población por protocolo, la vildagliptina no fue inferior a la gliclazida en términos de la reducción de los niveles de la HbA1c; el cambio promedio en la semana 52, respecto de la concentración basal, fue de -0.81% y -0.85% en los enfermos tratados con vildagliptina y gliclazida, respectivamente. La reducción más importante en los niveles de la HbA1c se comprobó a las 24 semanas de terapia, en ambos grupos (-1.01% y -1.19%, en el mismo orden). Aunque la HbA1c tendió a aumentar levemente en la segunda mitad de la investigación en los dos grupos, el incremento, sin embargo, fue más importante en los enfermos tratados con gliclazida (0.28%) en comparación con los sujetos que recibieron vildagliptina (0.17%). En la población con intención de tratar, se obtuvieron prácticamente los mismos resultados. Un porcentaje similar de enfermos de cada grupo lograron niveles de Hba1c < 7% (31.9% en el grupo de gliclazida y 29.6% entre los enfermos que recibieron vildagliptina). En cambio, el porcentaje de pacientes con niveles de HbA1c ≤ 6.5% fue significativamente más alto entre los sujetos tratados con gliclazida (21.1%) en comparación con los enfermos asignados a vildagliptina (15.4%; p = 0.041).
En ambos grupos, los descensos más importantes de la HbA1c se produjeron en los sujetos con niveles basales más altos (> 9%); no se comprobaron interacciones entre el efecto del tratamiento y el IMC en ningún grupo.
Las mayores disminuciones de la glucemia en ayunas se observaron en la semana 16 en todos los enfermos, con leves incrementos posteriores, hasta la semana 52 en los dos grupos. En términos de la disminución de la glucemia en ayunas, la vildagliptina no fue inferior a la gliclazida. No obstante, la modificación promedio ajustada de la glucemia en ayunas, respecto de los valores basales, fue numéricamente mayor en los enfermos tratados con gliclazida (-1.52 mmol/l) en comparación con los pacientes que recibieron vildagliptina (-1.31 mmol/l; p = 0.257).
Se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en los niveles de la proinsulina en ayunas: -5.98 pmol/l en los enfermos tratados con vildagliptina y +2.03 pmol/l en los pacientes que recibieron gliclazida (p < 0.001). El cociente entre la proinsulina y la insulina disminuyó en todos los participantes, pero la disminución fue más importante en los sujetos tratados con vildagliptina (-0.11) respecto de los individuos que recibieron gliclazida (-0.03; p < 0.001).
Los enfermos asignados a la terapia con vildagliptina presentaron una leve disminución de la insulinemia en ayunas (-2.08 pmol/l); en cambio, se observó un incremento importante en los pacientes tratados con gliclazida (+10.2 pmol/l; p < 0.001). Los valores del HOMA-RI disminuyeron en los dos grupos de tratamiento; sin embargo, los cambios fueron más importantes en los pacientes tratados con vildagliptina en comparación con los sujetos asignados a gliclazida (-0.67 y -0.11, respectivamente; p = 0.016). El peso corporal se mantuvo sin cambios relevantes en los enfermos tratados con vildagliptina, en tanto que aumentó en promedio 1.36 kg en los pacientes que recibieron gliclazida (p < 0.001).
La incidencia global de efectos adversos fue similar en los dos grupos de terapia (61.8% en el grupo que recibió vildagliptina y 61.3% en el grupo tratado con gliclazida). La frecuencia de efectos adversos (cefaleas, dolor en las extremidades, astenia, bronquitis, fatiga, temblor e hiperhidrosis) fue mayor en el grupo de tratamiento con gliclazida. Se produjeron 11 episodios de hipoglucemia entre los enfermos tratados con gliclazida y y 6 entre los que recibieron vildagliptina. La incidencia de efectos adversos cardiovasculares y gastrointestinales fue baja en ambos grupos. Los efectos adversos vinculados con la terapia y los efectos adversos graves fueron más comunes en los enfermos tratados con gliclazida (16.4% respecto de 11.8% y 8.7% en comparación con 6.7%, respectivamente). Sin embargo, la frecuencia de interrupción prematura del protocolo por efectos adversos fue mayor entre los pacientes asignados a la vildagliptina (6.7% en comparación con 4.7% en el grupo de la gliclazida).

Discusión

El tratamiento con vildagliptina (50 mg dos veces por día) se asoció con la misma eficacia que la terapia con gliclazida en dosis promedio de 230 mg diarios, en términos de la reducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada. Además, el riesgo de episodios de hipoglucemia y de aumento de peso fue inferior en los enfermos que recibieron vildagliptina.
En ambos grupos de tratamiento, la mayor reducción de la HbA1c se constató en la semana 24, seguida de un ligero aumento hasta el final del estudio, mayor entre los pacientes tratados con gliclazida.
La vildagliptina tampoco fue inferior en eficacia a la gliclazida en cuanto a la disminución de la glucemia en ayunas, aunque los descensos fueron numéricamente mayores en el grupo tratado con gliclazida. Sin embargo, los resultados en conjunto sugieren que la reducción más importante de la glucemia en ayunas en relación con la gliclazida tiene lugar a expensas de una mayor resistencia a la insulina, a juzgar por las diferencias entre los grupos en la concentración de insulina, el cociente entre la proinsulina y la insulina y los valores del HOMA-RI.
Los episodios de hipoglucemia fueron infrecuentes en los dos grupos de tratamiento; en los enfermos asignados a vildagliptina, la incidencia fue de 1.17 por cada 100 pacientes/años. No obstante, es de destacar que los beneficios de la vildagliptina podrían ser especialmente importantes en los enfermos con niveles basales de la HbA1c < 8%. Finalmente, el incremento del peso corporal, un efecto adverso habitual en el contexto del tratamiento con sulfonilureas, no se observó en los pacientes que recibieron vildagliptina.

Conclusiones

En los enfermos con diabetes tipo 2 que no logran el control adecuado de la glucemia con el tratamiento con metformina, el agregado de vildagliptina se asocia con los mismos beneficios que el agregado de una sulfonilurea, en términos de la reducción de los niveles de la HbA1c. Por último, los autores señalan que el beneficio relativo de la vildagliptina se observa especialmente en los enfermos con niveles basales de HbA1c < 8%.

 
Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología