Comparan dos Esquemas de Tratamiento Adyuvante con Imatinib en Pacientes con Tumores Quirúrgicos del Estroma Gastrointestinal

• AUTOR : Joensuu H, Eriksson M, Reichardt P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : One Vs Three Years of Adjuvant Imatinib for Operable Gastrointestinal Stromal Tumor: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 307(12):1265-1272, Mar 2012
• MICRO : En los enfermos con tumores del estroma gastrointestinal con riesgo alto de recurrencia, el tratamiento posquirúrgico con 400 mg diarios de imatinib durante 36 meses, en comparación con la terapia durante 12 meses, se asocia con mejor supervivencia libre de recurrencia y mejor supervivencia global.

Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), las neoplasias mesenquimáticas más comunes en el tracto digestivo, por lo general se producen en el estómago o en el intestino delgado. Sin embargo, también han sido descritos en otras localizaciones del aparato gastrointestinal y en la cavidad abdominal. Al momento del diagnóstico, los enfermos con TEGI suelen tener entre 60 y 65 años. Los autores recuerdan que 75% a 80% de los TEGI presentan mutaciones de activación en el oncogén KIT, en tanto que en el 5% al 10% hay mutaciones en el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). Ambas anormalidades son importantes en términos de la patogenia molecular de los TEGI.

El potencial maligno de los TEGI varía considerablemente; en este sentido se dispone de numerosos esquemas de estratificación para predecir el riesgo de recurrencia luego de la cirugía.

Los enfermos con TEGI en estadio avanzado por lo general responden al mesilato de imatinib y a otros agentes que inhiben el KIT o el PDGFRA; aun así, ninguna de estas alternativas es curativa, ya que la enfermedad en algún momento progresa. Se ha visto que el tratamiento adyuvante posquirúrgico con imatinib durante 12 meses mejora la supervivencia libre de recurrencia (SLR) en los enfermos con TEGI, KIT positivos. Sin embargo, por el momento no se conocen los efectos de esta estrategia sobre la supervivencia. En este contexto, un grupo sugirió que la terapia durante 12 meses no sería suficiente, ya que las recidivas de los TEGI por lo general tienen lugar en el transcurso de los primeros años que siguen a la interrupción de la terapia adyuvante con imatinib. El objetivo de los autores en el presente estudio fue precisamente comparar la eficacia del tratamiento adyuvante con imatinib, administrado durante 1 año o 3 años, en enfermos con TEGI asociados con riesgo alto de recurrencia después de la cirugía.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados pacientes de 18 años o más con TEGI extirpados mediante cirugía a cielo abierto, en el transcurso de las 12 semanas previas al inicio del tratamiento con imatinib. Los TEGI se confirmaron mediante histopatología; debían ser KIT positivos (CD117) en la inmunohistoquímica. Los enfermos debían presentar riesgo alto de recurrencia según los National Institutes of Health (NIH) Consensus Criteria y al menos uno de los siguientes criterios: mayor diámetro tumoral superior a los 10 cm; más de 10 mitosis en 50 campos de gran aumento, diámetro de más de 5 cm y recuento mitótico mayor de 5 o ruptura del tumor antes o durante la cirugía. Fue requisito que los participantes presentaran estado general de 2 o más bajo, según el sistema de clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group, y función hepática, renal y de la médula ósea normal. Se excluyeron los pacientes con TEGI inoperables, metastásicos o recurrentes y los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en el transcurso de los seis meses previos, entre otros criterios de exclusión.

La investigación tuvo un diseño prospectivo, abierto, multicéntrico, aleatorizado y de fase III; los enfermos fueron asignados al tratamiento con imatinib en dosis de 400 mg una vez por día durante 12 meses o 36 meses (I-12 e I-36, respectivamente). El criterio principal de valoración fue la SLR. La seguridad de la terapia, la supervivencia global (SG) y la supervivencia específica, vinculada con los TEGI (S-TEGI) fueron parámetros secundarios de análisis. Al momento de la aleatorización, los enfermos se clasificaron en dos grupos: enfermedad local (ausencia de diseminación tumoral y resección R0 [extirpación completa del tumor]) y enfermedad intraabdominal (ruptura del tumor o resección R1 [cuando se sospechó infiltración tumoral residual microscópica]).

En el transcurso de los 28 días previos a la asignación al tratamiento se efectuó tomografía computarizada (TC) con contraste o resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen y pelvis y TC o radiografía de tórax. Los estudios se repitieron cada seis meses.

Los efectos adversos se clasificaron según el sistema del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria; en presencia de toxicidad hematológica de grado 3 o 4 o de toxicidad no hematológica de grado 2 a 4, la dosis del imatinib se redujo. Sin embargo, la dosis no se modificó en los pacientes con anemia de grado 3 o 4. Durante el protocolo no se permitió la utilización de otros agentes antineoplásicos, radioterapia, warfarina o factor estimulante del crecimiento de los granulocitos; los pacientes con diarrea de grado 1 o 2 fueron tratados con loperamida. El estudio genético para la detección de mutaciones del KIT y del PDGFRA se efectuó en forma centralizada.

El análisis estadístico se efectuó en la población con intención de tratamiento y en la población para la evaluación de eficacia; la cohorte para el análisis de seguridad abarcó todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de imatinib. Se aplicaron pruebas de chi al cuadrado y de Fisher; la supervivencia entre los grupos se comparó con curvas de Kaplan-Meier, pruebas de orden logarítmico o modelos proporcionales de Cox (hazard ratio [HR]).

Resultados

Entre 2004 y 2008, 200 enfermos fueron asignados a cada grupo de tratamiento en 24 centros de Finlandia, Alemania, Noruega y Suecia. La población con intención de tratamiento abarcó 199 sujetos del grupo I-12 y 198 personas del I-36, en tanto que el análisis de eficacia se realizó en 181 pacientes tratados con I-12 y en 177 enfermos asignados al I-36.

En el 92.2% de los enfermos se realizaron estudios genéticos, los cuales confirmaron la presencia de mutaciones en los genes KIT o del PDGFRA en el 91% de los casos (333 de 366 tumores); en 33 TEGI no se encontraron mutaciones. El 8.5% y el 5.6% de los enfermos de los grupos I-12 e I-36, respectivamente, tuvieron riesgo intermedio o bajo.

El seguimiento tuvo una mediana de 54 meses; el protocolo se cerró cuando en la población para el análisis de eficacia se registraron 114 eventos (recurrencia de los TEGI o fallecimiento). Para ese entonces, el número acumulado de eventos en la población con intención de tratar fue de 134: 84 en el grupo I-12 y 50 en el grupo I-36. La SLR fue más prolongada en el grupo I-36 en comparación con el grupo I-12 (SLR a los cinco años de 65.6% y 47.9%, respectivamente; HR = 0.46; intervalo de confianza [IC} del 95%: 0.32 a 0.65; p < 0.001).

Durante los primeros 12 meses de tratamiento no se registraron diferencias significativas en la SLR o en el índice de mortalidad entre los dos grupos (HR = 0.64; IC 95%: 0.26 a 1.57); el mismo fenómeno se observó después de los tres años (HR = 1.31; IC 95%: 0.65 a 2.62). Sin embargo, entre los 12 y 24 meses y entre los 24 y 36 meses de la asignación al tratamiento se registraron diferencias sustanciales (HR = 0.26; IC 95%: 0.13 a 0.53 y HR = 0.17; IC 95%: 0.07 a 0.39, respectivamente). Los resultados fueron semejantes cuando se consideró la población para el análisis de eficacia.

El índice de mortalidad fue más bajo en los enfermos del grupo I-36 (12 defunciones en comparación con 25 en el grupo I-12). La SG fue más prolongada en el primer grupo (índice de supervivencia a los cinco años de 92%, en comparación con 81.7% en el grupo de I-12; HR = 0.45; IC 95%: 0.22 a 0.89; p = 0.02). Los hallazgos fueron similares en la población para el análisis de eficacia (93.9% respecto de 81.7%; HR = 0.37; IC 95%: 0.16 a 0.85; p = 0.02). La S-TEGI tendió a ser más favorable en el grupo de I-36; 14 pacientes del grupo I-12 y 7 enfermos del grupo I-36 fallecieron como consecuencia de los TEGI (supervivencia a los 5 años: 95.1% y 88.5%, respectivamente; HR = 0.46; IC 95%: 0.19 a 1.14; p = 0.09). El tratamiento prolongado favoreció particularmente a los pacientes con mutaciones en el exón 11 del gen KIT.

El índice de interrupción prematura del protocolo fue mayor entre los enfermos asignados a I-36 (25.8% en comparación con 12.6% en el grupo I-12); 27 de los 51 pacientes en el primer caso y 15 de los 25 enfermos en el segundo grupo abandonaron el estudio por efectos adversos. Prácticamente todos los pacientes presentaron al menos un efecto adverso, por lo general de intensidad leve. Se constató toxicidad de grado 3 o 4 en el 32.8% y 20.1% de los enfermos asignados a I-36 e I-12, respectivamente; en el mismo orden, los porcentajes de pacientes que interrumpieron el protocolo por efectos adversos fueron de 13.6% y 7.5%. La dosis diaria promedio de imatinib fue de 393.1 mg en el grupo I-12 y de 394.3 mg en el grupo I-36, respectivamente. En el mismo orden, el 4.1% y el 2% de los enfermos presentaron 1 o más eventos adversos cardíacos.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que la terapia adyuvante con imatinib durante tres años mejora la SLR en los enfermos con TEGI, sometidos a cirugía; el 65.6% y 47.9% de los enfermos tratados tres años y un año, respectivamente, estaban libres de recidivas a los cinco años de comenzado el protocolo. Asimismo, la terapia prolongada con imatinib mejoró significativamente la supervivencia global; a pesar de que los enfermos tenían TEGI de alto riesgo y de que en el 19.9% de los casos se produjo ruptura tumoral durante la intervención (un factor asociado con mayor riesgo de recurrencia), la supervivencia estimada a los cinco años en el grupo de I-36 fue de 92%. Los índices de resistencia adquirida al imatinib fueron bajos, ya que sólo cuatro enfermos del grupo I-12 y 12 pacientes del grupo I-36 presentaron recurrencias. En un trabajo anterior, los enfermos que tuvieron recidivas de los TEGI y que volvieron a recibir imatinib respondieron favorablemente. Por el momento, sin embargo, se desconoce la aplicabilidad de las observaciones a los enfermos con TEGI de bajo riesgo; de hecho, señalan los expertos, la recurrencia de los TEGI en las categorías de riesgo bajo e intermedio es un fenómeno relativamente infrecuente, cuando se aplica el sistema de estratificación NIH Consensus Criteria, de forma tal que la mayoría de los sujetos con estas características podría curarse con la cirugía.

En el estudio, el imatinib por lo general se toleró bien; no obstante, casi todos los enfermos presentaron efectos adversos de intensidad leve. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes asignados a I-36 y el 13% de los enfermos del grupo I-12, respectivamente, debieron interrumpir el protocolo en forma prematura por efectos secundarios. Es posible que el tratamiento más prolongado sea aun más favorable; en este caso, sin embargo, se debe evaluar muy bien la relación entre los riesgos y los beneficios.

Los autores recuerdan que el imatinib se asocia con cardiotoxicidad; sin embargo, en el estudio actual los efectos adversos cardíacos fueron infrecuentes.

En conclusión, el imatinib administrado durante tres años, en comparación con la terapia durante un año, mejora la SLR y la SG en los enfermos con TEGI con riesgo alto de recidivas. El seguimiento más prolongado de los participantes, sin embargo, brindará mayor información, en especial si se tiene en cuenta que las recidivas son relativamente frecuentes cuando se interrumpe la terapia, señalan finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología