Comparan Dos Esquemas Terapéuticos para la Hipertensión Pulmonar Persistente de los Neonatos

• AUTOR : Uslu S, Kumtepe S, Nuhoglu A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Comparison of Magnesium Sulphate and Sildenafil in the Treatment of the Newborns With Persistent Pulmonary Hypertension: A Randomized Controlled Trial
• CITA : Journal of Tropical Pediatrics 57(4):245-250, Ago 2011
• MICRO : En los neonatos con hipertensión pulmonar persistente, la infusión de sulfato de magnesio y el tratamiento con sildenafil por vía oral son eficaces y seguros. El sildenafil, sin embargo, es más útil en términos del tiempo necesario hasta lograr la respuesta clínica adecuada, la duración de la ventilación mecánica y la necesidad de tratamiento con agentes inotrópicos.

Introducción

El aumento de la resistencia vascular pulmonar, la derivación del flujo de derecha a izquierda y la hipoxemia grave en ausencia de cardiopatías congénitas son los trastornos que definen a la hipertensión pulmonar persistente de los neonatos (HPPN). La vasodilatación pulmonar selectiva es el principal objetivo terapéutico en estos enfermos. Para ello, las opciones posibles incluyen las estrategias ventilatorias (ventilación oscilatoria de alta frecuencia [VOAF]), la utilización de vasodilatadores pulmonares, tales como magnesio, sildenafil, adenosina, bosentán, prostaciclina y tolazolina y los agentes específicos (óxido nítrico inhalado [ONi]). Aunque la oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC) y el ONi representan las opciones de primera línea para el tratamiento de la HPPN, ambas modalidades de terapia son costosas y difíciles de implementar en los países en vías de desarrollo. Por estos motivos, en los últimos años, diversos estudios evaluaron tratamientos alternativos. El objetivo de la presente investigación fue comparar la eficacia y seguridad del sulfato de magnesio (MgSO4) por vía intravenosa y el sildenafil por vía oral en un centro de referencia de Estambul, Turquía, que no dispone de VOAF, OMEC ni ONi.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño prospectivo y aleatorizado y se llevó a cabo entre 2007 y 2008 en la unidad de cuidados intensivos neonatológicos (UCIN) del Diyarbakir Children’s Hospital de Turquía. Se incluyeron los neonatos de término o casi de término (nacidos entre las semanas 35 y 42 de la gestación) con insuficiencia respiratoria hipoxémica asociada con HPPN. Fue requisito que los pacientes presentaran presión en la arteria pulmonar (PAP) igual o superior a 40 mm Hg y un índice de oxigenación (IO) igual o por encima de 30 y que requirieran ventilación mecánica asistida. Se excluyeron los recién nacidos con cardiopatías congénitas y con indicios sugestivos de sepsis, como también los neonatos con otras anormalidades congénitas (hernia diafragmática o hipoplasia pulmonar).

La mejoría en la respuesta al tratamiento se definió en presencia de un descenso del IO de 5 o mayor, en comparación con los valores basales. Igualmente, se consideró significativo el descenso del IO superior a 10%, tal como lo han propuesto otros grupos. Antes de la realización del estudio, el tratamiento estándar de la HPPN consistía en la infusión de MgSO4.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a la terapia con MgSO4 en dosis de 200/kg por vía intravenosa en infusión de 30 minutos seguida de una dosis de mantenimiento de 20 mg/kg/hora. En los enfermos que no presentaron la mejoría establecida del IO, el índice de infusión del MgSO4 se incrementó lentamente hasta un máximo de 100 mg/kg/hora. En cambio, en los neonatos que tuvieron IO < 15 y PAP < 20 mm Hg, el índice de infusión se redujo gradualmente. En forma diaria, se determinaron los niveles séricos de MgSO4 con la finalidad de mantener una concentración de 7 a 11 mg/dl. Los enfermos asignados al tratamiento con sildenafil recibieron 0.5 mg/kg por la sonda nasogástrica cada 6 horas; la dosis pudo duplicarse según la respuesta clínica, hasta un máximo de 2 mg/kg. La dosis de sildenafil se redujo gradualmente cuando el IO y la PAP fueron < 15 y 20 mm Hg, respectivamente. Cualquiera de los tratamientos vasodilatadores se interrumpió en los pacientes que no lograron los criterios de respuesta establecidos de antemano, en el transcurso de las 48 horas que siguieron a la administración de la dosis máxima de cada agente.

Se tuvieron en cuenta las características de los recién nacidos; los signos vitales se monitorizaron regularmente. Mediante cateterismo de la arteria umbilical, se obtuvieron muestras para la valoración de gases en sangre arterial a 1, 2, 6 y 12 horas de comenzado el tratamiento y, luego, cada 12 horas hasta la finalización de la terapia y la extubación. La presión arterial media (PAM) se mantuvo ≥ a los valores correspondientes al percentilo 50, mediante la administración de fármacos inotrópicos. Diariamente, se efectuaron electrocardiogramas y ecocardiogramas. Al inicio del estudio, se realizó ultrasonido del cráneo y abdomen; los estudios se repitieron durante la terapia y al final de esta. Al finalizar el tratamiento, los enfermos fueron sometidos a examen neurológico y oftalmológico. El tiempo hasta la respuesta clínica adecuada (disminución de la PAP a < 20 mm Hg y del IO a < 15), la duración de la ventilación mecánica asistida, el uso de agentes inotrópicos, los índices de mortalidad y los efectos adversos se compararon entre los grupos mediante pruebas ANOVA para mediciones repetidas (en el caso de la PAP, el IO y la PAM) y con pruebas de la t, de chi al cuadrado y de Mann-Whitney para las restantes variables de análisis. Los autores trabajaron con la hipótesis de que alguno de los agentes podría ser superior al otro en términos de la modificación del IO (disminución > 5).

Resultados

La muestra de análisis abarcó 34 neonatos tratados con MgSO4 y 31 recién nacidos asignados a la terapia con sildenafil. No se encontraron diferencias importantes entre los grupos en términos de las características clínicas basales o la etiología de la HPPN.

El intervalo hasta que se logró la respuesta clínica adecuada fue significativamente más corto en los pacientes tratados con sildenafil (p = 0.002), en tanto que la duración de la ventilación mecánica y el porcentaje de pacientes que requirió tratamiento con agentes inotrópicos fueron más altos en los enfermos tratados con MgSO4 (p = 0.001 y p = 0.002, respectivamente). Tres pacientes con HPPN de etiología desconocida fallecieron (2 de ellos tratados con MgSO4 y un enfermo asignado a sildenafil); los índices de mortalidad fueron semejantes en ambos grupos (p = 0.96).

El tiempo transcurrido hasta la mejoría del IO (a < 15) en los pacientes tratados con MgSO4 y sildenafil fue de 60 y 36 horas, respectivamente. En el último grupo, el IO fue más bajo a las 12 horas, pero solo se encontraron diferencias > 5 a las 36 horas de terapia (20.5 ± 8.6 en comparación con 15.3 ± 7.8). El objetivo terapéutico, en términos de la PAP (< 20 mm Hg) se logró al tercer y segundo día de tratamiento con MgSO4 y sildenafil, respectivamente. Entre los pacientes tratados con sildenafil, los valores de la PAP fueron significativamente más bajos.

El porcentaje de enfermos tratados con agentes inotrópicos fue mayor en los neonatos tratados con MgSO4 (p = 0.002); en estos enfermos, la PAM fue sustancialmente más baja a las 3 y 4 horas de terapia. Antes del tratamiento, se constató hemorragia intracerebral de grado I en 2 enfermos asignados a MgSO4 y en un paciente asignado a sildenafil. Dos y 3 neonatos, respectivamente, tuvieron hemorragia gastrointestinal en el transcurso de las primeras 24 horas de tratamiento. En los 3 pacientes con hemorragia gastrointestinal tratados con sildenafil, el tratamiento se interrumpió. No se comprobaron reacciones alérgicas, exantemas, arritmias, insuficiencia cardíaca, shock, distensión abdominal, hematuria o por el tubo endotraqueal, sepsis o anormalidades metabólicas. Los estudios oftalmológicos y neurológicos al momento del alta fueron normales en todos los enfermos.

Discusión

Numerosos estudios demostraron la eficacia de los agentes vasodilatadores, tales como el sulfato de magnesio y el sildenafil para el tratamiento de la HPPN en los ámbitos en los cuales no se dispone de OMEC, ONi o VOAF. Los estudios que evaluaron la utilidad del magnesio demostraron que el fármaco se asocia con mejoría del IO; sin embargo, en 2 de ellos, el intervalo hasta la mejoría fue de 24 horas, desde el comienzo de la terapia. Por el contrario, en dos investigaciones con sildenafil, el efecto se comprobó a las 4 y 6 horas, respectivamente. En el presente trabajo, el beneficio en términos de la mejoría del IO (< 15) también sucedió más precozmente con el sildenafil, respecto del sulfato de magnesio (36 y 60 horas, respectivamente). Además, en los enfermos asignados a sildenafil, el IO fue sustancialmente más bajo a las 12 horas de tratamiento. No obstante, solo se observaron diferencias en el IO > 5 entre los dos grupos a las 36 horas.

Por primera vez, en el presente estudio, se comprueban los efectos positivos de ambos agentes sobre la PAP, en los pacientes con HPPN; sin embargo, la mejoría tuvo lugar antes en los pacientes tratados con sildenafil (2 días en comparación con 3 días en los neonatos tratados con sulfato de magnesio).

En trabajos previos, la asistencia ventilatoria mecánica en los recién nacidos tratados con sulfato de magnesio debió mantenerse durante 5.5 a 11.8 días. Para el sildenafil, en cambio, no se dispone de información al respecto. En el presente estudio, el tiempo de ventilación mecánica asistida fue de 6 días en los neonatos tratados con sulfato de magnesio en comparación con 4 días, en el grupo asignado al sildenafil, posiblemente como consecuencia de los efectos de este agente (sedación y relajación muscular).

Se sabe que el sulfato de magnesio se asocia con acción hipotensora. De hecho, en la presente investigación, la necesidad de tratamiento con agentes inotrópicos fue mayor en los neonatos tratados con sulfato de magnesio, tal vez por los efectos hipotensores sistémicos.

La falta de información acerca de los niveles plasmáticos de sildenafil y la ausencia de datos acerca de los efectos a largo plazo de los tratamientos representan las principales limitaciones del presente estudio. Además, no pudo utilizarse sildenafil por vía intravenosa porque esta formulación no está disponible en Turquía.

Conclusiones

En la presente investigación, se compararon por primera vez los efectos del tratamiento con MgSO4 y sildenafil en la HPPN. Los hallazgos sugieren que ambas modalidades terapéuticas son alternativas eficaces al tratamiento con ONi. El sildenafil fue más eficaz que el MgSO4 en términos del intervalo que transcurrió hasta la mejoría del IO y de la PAP, de la duración de la ventilación mecánica asistida y de la necesidad de tratamiento con agentes inotrópicos. Se requieren más estudios para confirmar las observaciones y para conocer la seguridad de estas modalidades de terapia a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría