Comparan Dos Modalidades de Terapia en Pacientes con Tumores de Cabeza y Cuello y con Neoplasia Primaria de Origen Desconocido

• AUTOR : Chen A, Farwell D, Donald P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Radiation Therapy in the Management of Head-And-Neck Cancer of Unknown Primary Origin: How Does the Addition of Concurrent Chemotherapy Affect the Therapeutic Ratio?
• CITA : International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 81(2):346-352, Oct 2011
• MICRO : En los pacientes con cánceres de cabeza y cuello y tumor primario de origen desconocido, el agregado de quimioterapia a base de platino a la radioterapia no se asocia con ventajas en términos evolutivos y ocasiona mucha mayor toxicidad aguda y tardía. Los resultados, sin embargo, todavía no son definitivos.

Introducción

En alrededor del 1% al 5% de los carcinomas de células escamosas (CCE) con metástasis en los ganglios cervicales no se logra identificar el tumor primario. En estos pacientes, la radioterapia y la cirugía representan el abordaje de primera línea. Si bien diversos trabajos han sugerido que la quimioterapia más radioterapia podría mejorar la evolución respecto de la radioterapia exclusiva, en dichos estudios se excluyeron sistemáticamente los pacientes con tumores de la región de cabeza y cuello sin identificación del tumor primario. Por lo tanto, para este subgrupo de enfermos, el beneficio de la quimioterapia todavía no se conoce. La falta de información precisa se refleja muy bien en las recomendaciones vigentes de la National Comprehensive Cancer Network que asignan a la quimioterapia más radioterapia evidencia de categoría 3.

La radioterapia se asocia con altos índices de toxicidad, especialmente como consecuencia de la radiación de tejidos normales. En este contexto, la quimioterapia podría ser de cierta utilidad. El propósito del presente trabajo fue comparar la evolución de enfermos con CCC de cabeza y cuello y tumor primario de origen desconocido, sometidos a radioterapia (R) o a radioterapia y quimioterapia (R/Q). Fue intención de los expertos conocer en qué forma el agregado de la quimioterapia modifica el índice terapéutico de la radioterapia.

Pacientes y métodos

Entre 2001 y 2009 un total de 60 enfermos con CCC confirmado histológicamente, con tumor primario de origen desconocido y con compromiso de los ganglios cervicales fue derivado para R. Los pacientes tenían una mediana de edad de 60 años (rango 42 a 90 años) y el 65% era de sexo masculino. Todos los enfermos consultaron por una masa cervical palpable de 1 a 9 cm de diámetro. Se comprobó nivel de compromiso ganglionar II, III, IV y I en 43, 8, 5 y 4 enfermos, respectivamente.

Todos los pacientes habían sido sometidos a estudio endoscópico de laringe, bronquios y esófago y a amigdalectomía homolateral; en 51 casos se realizó amigdalectomía bilateral. La tomografía computarizada (TC) reveló compromiso de múltiples ganglios linfáticos en el 40% de los enfermos. Antes del tratamiento, en el 32% de los pacientes se realizó tomografía por emisión de positrones (PET). Ningún paciente tuvo indicios de compromiso cervical bilateral o de metástasis a distancia.

En el 75% de los enfermos, la cirugía fue el abordaje de primera línea; se realizó resección ganglionar radical homolateral (n = 34), resección selectiva (n = 8) y biopsia (n = 3). Se extirparon 1 a 31 ganglios (mediana de 11). En los sujetos sometidos a cirugía, el 7%, 40%, 36%, 0% y 18% presentaron tumores en estadio N1, N2a, N2b, N2c y N3, respectivamente. El 35% de los enfermos presentó extensión ganglionar extracapsular y, en tres pacientes, los márgenes tumorales fueron positivos. Todos los enfermos recibieron radioterapia de haz externo con fraccionamiento convencional; 25 pacientes (42%) fueron tratados con técnicas estándar de R y 35 sujetos (58%) recibieron radioterapia de intensidad modulada (RIM).

El 53% de los enfermos recibió Q a base de platino. En el 67% de los pacientes se colocaron profilácticamente tubos de gastrostomía antes del inicio de la R. La radiación se aplicó en forma bilateral e incluyó la nasofaringe, orofaringe, laringe e hipofaringe. La dosis de radiación fue de 70 a 74 Gy (mediana de 70 Gy). En los pacientes que recibieron R convencional, la dosis total aplicada en el lecho tumoral fue de 60 Gy a 66 Gy, mientras que la dosis en el eje faríngeo fue de 54 Gy a 60 Gy. Las dosis profilácticas en las regiones ganglionares fueron de 54 Gy a 63 Gy. En los enfermos que recibieron RIM, la dosis fue de 60 Gy a 66 Gy. Por lo general, la quimioterapia consistió en tres ciclos de cisplatino, en dosis de 100 mg/m2 por vía intravenosa en los días 1, 22 y 43.

Los pacientes fueron controlados 2 a 3 semanas después de completada la R y, luego, cada 2 o 3 meses durante el primer año y cada 4 a 6 meses durante el segundo año. Posteriormente se realizaron controles anuales. El fracaso terapéutico regional se estableció en los enfermos con compromiso cervical o supraclavicular, diferente de la localización inicial. En los pacientes con enfermedad ganglionar persistente o recurrente se realizó resección ganglionar de rescate.

La toxicidad de la R se valoró con los criterios del Radiation Therapy Oncology Group y de la European Organization for the Treatment of Cancer. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de Fisher. La mediana del seguimiento fue de 30 meses en la totalidad de la cohorte y de 32 meses y 28 meses en los pacientes con R/Q o con R sola, respectivamente. Mediante curvas de Kaplan-Meier se conoció la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión (SLP), el control local y regional y la supervivencia libre de metástasis a distancia. Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de orden logarítmico.

Resultados

Las características de los enfermos sometidos a R sola o a R/Q fueron similares. Al momento del estudio, 50 enfermos estaban vivos; la supervivencia global estimada a los 2 años fue del 89% y del 90% en los enfermos sometidos a Q/T y a R sola, respectivamente (p = 0.74). En 4, 2 y 3 de los 10 pacientes que fallecieron, la muerte obedeció a progresión locorregional de la enfermedad neoplásica, a complicaciones asociadas con las metástasis y a enfermedades intercurrentes, respectivamente. En el enfermo restante, la causa del fallecimiento no se conoció.

Seis sujetos (4 sometidos a R/Q y 2 a R) tuvieron progresión o recurrencia local y regional de la enfermedad de forma tal que el control locorregional estimado a los 2 años fue del 90%. Las recaídas ocurrieron en la misma región ganglionar, en el mismo lado del cuello, en la región contralateral del cuello, en el seno piriforme y en la mucosa bucal. El control local y regional se logró en el 89% de los enfermos que recibieron R/Q y en el 92% de los sometidos a R sola (p = 0.65). En la totalidad de la cohorte, la mediana de tiempo con control locorregional de la enfermedad neoplásica fue de 11 meses.

Ocho pacientes presentaron metástasis a distancia, después de una mediana de 9 meses (4 a 21 meses); así, la supervivencia libre de metástasis a distancia a los 2 años fue de 84%, sin diferencias importantes entre los dos grupos de tratamiento.

Se registraron metástasis pulmonares en 6 enfermos, óseas en otros pacientes y hepáticas en otro. La SLP a los 2 años fue del 79% en el grupo de Q/R y del 83% en los pacientes que recibieron R sola (p = 0.53).

Al analizar por separado los pacientes con lesiones N1, N2 y N3, no se observaron ventajas particulares en ningún grupo en relación con la terapia combinada R/Q respecto de la monoterapia con R. La SLP a los 2 años en los sujetos con enfermedad N2 fue de 80% en el grupo de R/Q y de 85% en los pacientes tratados exclusivamente con R (p = 0.57). En los sujetos con tumores N3, los porcentajes correspondientes fueron de 67% en ambos grupos. Tampoco se encontraron diferencias asociadas con el tratamiento en la SLP cuando los pacientes se clasificaron según la extensión extracapsular, el número de ganglios comprometidos, el grado histológico o la localización de la lesión primaria del cuello (p > 0.05 en todos los casos).

Cinco pacientes presentaron segundos tumores pulmonares primarios, a los 12 meses (mediana) de completado el tratamiento. Todos fueron cánceres de células no pequeñas. La evolución, por lo general fue favorable luego de la lobectomía, resección en cuña y radioterapia corporal estereotáctica.

La frecuencia de toxicidad aguda grado 3 o mayor fue de 59% en los enfermos sometidos a R/Q y de 25% en los que sólo recibieron R (p < 0.001). La toxicidad más común grado 3 o mayor fue la mucositis (con lesiones confluentes), presente en el 44% y 18% de los casos, en igual orden (p < 0.001). La incidencia de esofagitis grado 3+ también fue mayor entre los enfermos sometidos a R/Q (47%) en comparación con los pacientes que recibieron únicamente R (21%; p < 0.001). Otros efectos adversos grado 3+ ocurrieron con la misma frecuencia en ambos grupos; éstos incluyeron la descamación húmeda de la piel, el edema laríngeo con ronquera y la otitis media. No se observó toxicidad grado 5. El 19% y el 4% de los enfermos sometidos a R/Q y a R, respectivamente, debieron ser internados por insuficiencia renal aguda, vómitos y náuseas graves, fiebre con neutropenia, infección del tubo de gastrostomía y sobredosis de analgésicos. La mediana del número de días en los cuales se debió interrumpir el tratamiento fue de 7 en el grupo de R/Q y de 1 en el grupo de R (p < 0.001). La frecuencia de toxicidad tardía grado 3+ fue del 47% y del 14% en igual orden (p < 0.001). La disfagia fue el efecto adverso tardío grado 3+ más común, con una incidencia de 41% y de 11%, respectivamente (p < 0.001). Las estrecheces esofágicas también fueron más comunes entre los enfermos asignados a R/Q respecto de los pacientes sometidos a R (34% y 7%, respectivamente; p < 0.001). El 28% y el 4% de los pacientes en igual orden requirió tubos de gastrostomía 6 meses después del tratamiento (p < 0.001); al año, los porcentajes fueron de 16% y de 9%, respectivamente.

Discusión

En la mayoría de los enfermos con CCC sin tumor primario conocido, el tratamiento con R/Q se basa esencialmente en el abordaje que se aplica en los pacientes con CCC y tumor primario conocido. El presente estudio, señalan los autores, incluyó la serie más importante de pacientes con CCC y tumor primario desconocido evaluada hasta la fecha y permitió comparar la evolución asociada con cada una de las estrategias de tratamiento. Los resultados del estudio demuestran claramente que en estos enfermos, la combinación de R/Q no se asocia con ventajas adicionales, respecto de la R exclusiva. Más aun, los pacientes sometidos a R/Q presentaron con mucha mayor frecuencia complicaciones tempranas y tardías. La toxicidad aguda grado 3 o mayor fue más del doble de común en los enfermos que recibieron R/Q (25% y 59%, respectivamente); por su parte, las interrupciones del tratamiento y las internaciones también fueron mucho más frecuentes en estos pacientes. Igualmente, las estrecheces esofágicas y la necesidad de tubos de gastrostomía a los 6 meses del tratamiento fueron más comunes en los sujetos asignados a R/Q (alrededor de 5 veces y de 7 veces más, respectivamente), en comparación con los sujetos sometidos únicamente a R. Estas complicaciones deben conocerse muy bien antes de decidir el tratamiento.

La falta de diferencias significativas en la eficacia entre los dos grupos de tratamiento podría obedecer al pequeño número de la muestra, señalan los autores. Los estudios prospectivos han sugerido ventajas moderadas en la supervivencia global, de 5% a 14% a los 2 a 3 años, en los enfermos que recibieron R/Q. La escasa cantidad de pacientes también complica la interpretación de los resultados en términos del riesgo de recurrencia. Por ejemplo, el porcentaje de enfermos con márgenes positivos y con extensión ganglionar extracapsular (los dos hallazgos que más se utilizan para decidir el tratamiento combinado) sólo fue de 5% y de 35%, respectivamente. Por el momento no es posible establecer que los pacientes con enfermedad más agresiva obtengan beneficios particulares a partir del tratamiento combinado con R/Q. Sin embargo, cabe destacar que los pacientes de la presente serie tratados con R/Q tuvieron enfermedad más grave (casi la mitad presentó extensión tumoral extracapsular o tumores de más de 5 cm en comparación con sólo un 25% y un 36%, respectivamente, en los pacientes sometidos sólo a R).

La falta de PET previa al tratamiento es otra limitación importante del estudio. Se ha demostrado que la PET es de mucho valor para detectar enfermedad metastásica o cánceres primarios no relacionados, en otras regiones del cuerpo. Esta observación es particularmente importante si se tiene en cuenta que los tumores del tórax, del aparato gastrointestinal y de cuello uterino pueden presentarse con compromiso cervical. Tampoco fue posible determinar si las «recurrencias» fueron realmente recaídas o nuevas lesiones primarias ya que estos enfermos tienen un riesgo alto de presentar nuevos tumores en la región de cabeza y cuello y en otras localizaciones. Los resultados de otras series son muy difíciles de comparar con las observaciones del presente trabajo por las diferencias en las estrategias terapéuticas, en los criterios de inclusión adoptados, en las decisiones que motivaron la quimioterapia, en las técnicas de radioterapia y en la intensidad del tratamiento, entre otros factores. Aunque las observaciones todavía no pueden considerarse definitivas, la R/Q indudablemente se asocia con toxicidad aguda y tardía significativamente mayor. La toxicidad aguda es una causa importante de internación y de interrupción del tratamiento. Aunque un grupo refirió que la RIM es más ventajosa para preservar la función del esófago, las conclusiones todavía no son definitivas.

Por el momento, el abordaje óptimo de los enfermos con CCC con tumor primario desconocido no se definió; en especial, el posible beneficio del agregado de la quimioterapia y el campo óptimo a irradiar son aspectos que merecen más investigación. Los estudios futuros serán indudablemente de gran ayuda para contestar los interrogantes aún pendientes, concluyen los expertos.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología