Comparan el Efecto de Distintos Esquemas de Tratamiento con Hipolipemiantes sobre la Resistencia a la Insulina

• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Effects of Simvastatin vs. Rosuvastatin vs. Simvastatin/Ezetimibe on Parameters of Insulin Resistance
• CITA : International Journal of Clinical Practice 65(11):1141-1148, Nov 2011
• AUTOR : Moutzouri E, Liberopoulos E, Elisaf M y colaboradores
• MICRO : Tanto la monoterapia con estatinas (10 mg de rosuvastatina o 40 mg de simvastatina) como la combinación de simvastatina y ezetimibe tienen repercusiones similares y adversas sobre la resistencia a la insulina.

Introducción

Las estatinas constituyen una de las estrategias fundamentales para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular (ECV); sin embargo, se ha advertido de sus efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. En el estudio JUPITER (Justification for the use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) se describió un aumento de la incidencia de nuevos casos de diabetes (NCD) en los sujetos que recibieron rosuvastatina. Mientras que en algunos metanálisis se señaló que todas las estatinas producen un incremento del 9% del riesgo de NCD, en otros estudios se hallaron diferencias entre las diversas estatinas en relación con estos efectos. En un ensayo previo, los autores observaron que la administración de rosuvastatina en individuos con hipercolesterolemia y alteraciones de la tolerancia a la glucosa se vinculó con un aumento de la resistencia a la insulina dependiente de la dosis administrada.

Por otra parte, el ezetimibe es un inhibidor de la absorción de colesterol que se utiliza en general en asociación con las estatinas. La combinación de ambos fármacos se vincula con una reducción de los niveles de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) similar a la observada con la monoterapia con una dosis más elevada de la misma estatina. En el presente análisis, se muestran los resultados de una comparación de los efectos de distintos esquemas hipolipemiantes sobre el metabolismo de la glucosa.

Pacientes y métodos

Participaron en el ensayo los sujetos con hipercolesterolemia primaria que fueron evaluados en el Servicio de Lípidos y Obesidad de un hospital universitario de Grecia. Se definió como criterio de inclusión una concentración de colesterol LDL por encima de la recomendada en función de los factores individuales de riesgo de cada paciente de acuerdo con los criterios del NCEP-ATP III. Se excluyeron los individuos con ECV conocida, arteriopatía carotídea o periférica, aneurisma de la aorta abdominal, diabetes, hipertrigliceridemia > 500 mg/dl, insuficiencia renal, neoplasias, hipotiroidismo, hepatopatía o enfermedades inflamatorias o infecciosas.

Se indicó a todos los pacientes una dieta de 12 semanas de duración, y luego se los distribuyó de forma aleatoria para comenzar un tratamiento con 40 mg diarios de simvastatina, 10 mg/día de rosuvastatina o la combinación de 10 mg de simvastatina y ezetimibe por otras 12 semanas. El criterio principal de valoración fueron los cambios en el modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (índice HOMA-IR); entre los criterios secundarios se citaron las variaciones en la glucemia y la insulinemia en ayunas, la hemoglobina glucosilada (HbA1c), el índice HOMA de función de las células beta (HOMA-B), los lípidos plasmáticos y la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR-AS).

Los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Después de completar la etapa inicial de tratamiento con dieta, 153 participantes (56 varones) continuaban cumpliendo los criterios de inclusión. Esta cohorte se distribuyó de modo aleatorio para recibir 40 mg de simvastatina (n = 55), 10 mg de rosuvastatina (n = 45) o la asociación de 10 mg de simvastatina y 10 mg de ezetimibe (n = 53). No se comprobaron diferencias significativas en las características iniciales clínicas y bioquímicas de los integrantes de las 3 cohortes.

Después de 12 semanas de tratamiento hipolipemiante, en los 3 grupos se advirtió un incremento significativo en el índice HOMA-IR en comparación con el nivel inicial. Al efectuar un ajuste estadístico por los valores iniciales, se comprobó la ausencia de diferencias significativas entre los grupos. Asimismo, la insulinemia en ayunas se incrementó de forma significativa con los 3 esquemas, sin diferencias de significación estadística entre los grupos. No se verificaron cambios en el HOMA-B, la HbA1c y la glucemia en ayunas en ningún grupo. Las variaciones observadas en el HOMA-IR no se correlacionaron con el valor basal del índice o con otras variables (edad, sexo, circunferencia de cintura, índice de masa corporal, PCR-AS, concentraciones de lípidos o de apolipoproteínas).

En un análisis de subgrupos, en los pacientes con alteraciones de la tolerancia a la glucosa (n = 50) se observó una tendencia no significativa al incremento del HOMA-IR, sin diferencias de significación estadística entre los tratamientos. Al finalizar las 12 semanas de terapia hipolipemiante, en todos los grupos se describió una reducción significativa del colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y los niveles de apolipoproteína B y E, sin cambios en las concentraciones de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), apolipoproteína A-I y lipoproteína A. Además, con los 3 esquemas se notó una reducción significativa de los niveles de PCR-AS, sin diferencias en este efecto entre los grupos.

La tasa de adherencia a la terapia fue superior al 80%, con adecuada tolerancia para los 3 esquemas de tratamiento. No se informaron casos de elevación de enzimas hepáticas o musculares, así como de mialgias.

Discusión

En el presente análisis, se compararon los efectos de distintos esquemas hipolipemiantes en la modificación del índice HOMA-IR y otros índices del metabolismo de la glucosa en individuos con hipercolesterolemia primaria. Co los 3 protocolos de tratamiento se observó un incremento significativo de los valores del HOMA-IR y de la insulinemia en relación con los niveles iniciales. En grandes ensayos clínicos y en metanálisis se informó que la terapia con estatinas podría producir efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa. No obstante, no se disponía de estudios comparativos directos entre diferentes estatinas o de su combinación con ezetimibe, por lo cual los autores consideran que este análisis es el primer trabajo con esas características.

Los efectos de la rosuvastatina sobre el metabolismo de la glucosa son motivo de debate. En el estudio JUPITER, la terapia con esta estatina se asoció a beneficios en la reducción del 44% del riesgo de eventos cardiovasculares graves después de 1.9 años, pero también a un incremento significativo de NCD en comparación con el placebo. Mientras que en otros ensayos este tratamiento se vinculó con un incremento del índice HOMA-IR en forma dependiente de la dosis de rosuvastatina indicada, en otros estudios no se ha demostrado una acción perjudicial de este fármaco sobre el metabolismo de la glucosa.

Por otra parte, los datos acerca del efecto de la simvastatina son contradictorios. En los estudios HPS (Heart Protection Study) y PIOSTAT (Pioglitazone and Statin) se menciona un efecto neutro de esta estatina en el metabolismo de la glucosa. No obstante, en algunos ensayos y en un metanálisis reciente se ha advertido que la terapia con simvastatina podría provocar cambios metabólicos adversos o incremento de la resistencia a la insulina.

Los mecanismos involucrados en estas alteraciones del metabolismo de la glucosa no se han definido. Se propone la presencia de una disminución mediada por las estatinas en los niveles de productos metabólicos de la vía del mevalonato, entre los que se incluyen los isoprenoides vinculados con el aumento del transportador de glucosa GLUT4. Asimismo, se sugiere una menor producción de proteínas asociadas con el trifosfato de guanosina (GTP), las cuales actúan como reguladoras de la secreción de la insulina en las células beta. Las estatinas más lipofílicas parecen inhibir la señalización de los canales de calcio de tipo L mediada por la glucosa en estas células.

El ezetimibe actúa mediante la inhibición de la absorción de colesterol mediada por la proteína intestinal NPC1L1. Dado que en estudios previos se describió un probable efecto beneficioso de este producto sobre el metabolismo de la glucosa, se ha inferido que la combinación de ezetimibe y estatinas podría atenuar la presunta acción nociva de las estatinas a este nivel. En el presente ensayo, no se demostraron diferencias entre el esquema combinado y las monoterapias con estatinas en el índice HOMA-IR. Se plantea que el posible incremento de la resistencia a la insulina mediado por las estatinas podría resultar dependiente de la dosis o bien específico para cada fármaco, por lo cual la incorporación del ezetimibe no se asociaría a una modulación de estas alteraciones.

Conclusiones

Los autores reconocen las limitaciones y las fortalezas del modelo de análisis utilizado. En este contexto, destacan que los 3 esquemas terapéuticos tuvieron repercusiones similares y adversas sobre la resistencia a la insulina.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología