Comparan el Perfil de Seguridad de Dos Formulaciones de Exenatida

• AUTOR : Ridge T, Moretto T, Porter L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Safety and Tolerability with Continuous (Exenatide Once Weekly) or Intermittent (Exenatide Twice Daily) GLP-1 Receptor Agonist in Patients with Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(12):1097-1103, Jun 2012
• MICRO : La exposición continua e intermitente al exenatide no se asoció con repercusiones sobre el perfil general de seguridad. Ambas formulaciones fueron bien toleradas y se relacionaron con una escasa proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es una enfermedad que se caracteriza por alteraciones en la regulación de la glucemia. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) se asocian con la mejoría del control glucémico como consecuencia de la inhibición de la secreción de glucagón, el incremento de la sensación de sociedad y la ralentización del vaciamiento gástrico, entre otros.

El exenatide es un agonista del receptor de GLP-1 para administración por vía subcutánea que se asocia con optimización de la glucemia, mejoría de algunos marcadores cardiovasculares y estimulación de la reducción ponderal en pacientes con DBT2. Se dispone de dos formulaciones de exenatide, de uso semanal (exenatide SEM) o para dos aplicaciones diarias (exenatide 2D), que provocan la activación continua o intermitente del receptor de GLP-1, en orden respectivo. La formulación de exenatide SEM incluye microesferas que permiten una liberación gradual de la molécula para lograr concentraciones terapéuticas mínimas y eficaces; en cambio, el exenatide 2D se indica en forma preprandial y se asocia con una vida media sistémica de 2.4 horas.

Ambas formulaciones de exenatide se compararon en 2 estudios aleatorizados y controlados. Aunque las dos formas farmacéuticas redujeron los niveles de glucosa en los sujetos con DBT2, se destaca que el exenatide SEM se vinculó con efectos significativamente más acentuados sobre la glucemia en ayunas, mientras que el exenatide 2D presentó acciones más importantes sobre la glucemia posprandial. La pérdida ponderal fue similar para ambos tratamientos y no se distinguieron diferencias destacadas en la tolerabilidad. En este análisis integrado y retrospectivo se describe la caracterización del perfil de seguridad de esta estrategia de tratamiento.

Pacientes y métodos

Se incluyeron los datos de los estudios DURATION-1 y DURATION-5. Los participantes fueron individuos con DBT2 con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7.1% y 11%, tratados con dieta, ejercicio y uso eventual de hasta 2 antidiabéticos por vía oral. Estos pacientes fueron divididos de modo aleatorio para recibir 2 mg de exenatide SEM (n = 277) o 5 µg de exenatide 2D (n = 268) durante las primeras 4 semanas, sucedidos de 10 µg de exenatide 2D por otras 24 a 30 semanas. Fueron excluidos los pacientes que presentaron comorbilidades clínicas relevantes o que recibían corticoides, inhibidores de la alfa-glucosidasa o meglitinida.

Se efectuó un registro de los efectos adversos subjetivos y por parte de los investigadores. La categorización de estas reacciones adversas se realizó en función de definiciones estandarizadas. Se consideraron efectos adversos relacionados con el tratamiento, las reacciones verificadas por primera vez o como deterioro de síntomas previos, en forma posterior a la primera aplicación durante el período de seguimiento. Se estimó la diferencia entre ambos grupos en términos de la incidencia de los efectos adversos graves, aquellos que motivaron la interrupción de la terapia, los efectos adversos frecuentes y las reacciones de interés especial, como la hipoglucemia. Se definió como hipoglucemia grave, los eventos asociados con coma, convulsiones, pérdida de conciencia o con necesidad de asistencia por parte de terceras personas.

Resultados

Las características iniciales de ambos grupos fueron similares, incluidos los niveles de HbA1c, la glucemia en ayunas, el índice de masa corporal, el uso de antidiabéticos previos y el tiempo de evolución de la enfermedad. La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento fue similar para ambas formulaciones; los casos atribuidos a efectos adversos representaron el 5% de las dos cohortes, pero menos del 1% de estos pacientes interrumpió su participación por la aparición de nauseas o vómitos.

La incidencia general de efectos adversos atribuidos al tratamiento fue similar para las dos formulaciones y la mayor parte de los casos se definió como leve a moderada. No se reconocieron diferencias en los eventos adversos cardíacos, digestivos o renales para una u otra formulación de exenatide. Sin embargo, la proporción de sujetos que experimentó náuseas o vómitos fue significativamente menor en el grupo de tratamiento con exenatide SEM, en comparación con aquellos que recibieron exenatide 2D. La incidencia de estos efectos adversos se redujo en forma progresiva para el uso de ambas formulaciones, con una prevalencia inferior al 1% después de 10 semanas de tratamiento en ambas cohortes. La mayor parte de los episodios de náuseas y vómitos se definió como leve; ningún sujeto tratado con exenatide SEM presentó eventos graves, mientras que 4 individuos y 2 pacientes asignados a exenatide 2D informaron náuseas o vómitos intensos, respectivamente.

La incidencia de efectos adversos relacionados con el sitio de aplicación fue del 22.0% para los pacientes que recibieron exenatide SEM y de 12.7% para aquellos tratados con exenatide 2D. De todos modos, el 84.5% de los individuos asignados a exenatide SEM y el 97.8% de los participantes que recibieron exenatide 2D no presentaron las reacciones adversas locales habituales (eritema en el sitio de inyección, prurito, urticaria). La mayor parte de los episodios se consideró leve y no se describieron eventos en ninguno de los grupos después de 14 semanas de administración del fármaco.

Aunque no se demostró una correlación entre la presencia de anticuerpos y la incidencia general de efectos adversos, los individuos con anticuerpos positivos tratados con exenatide SEM presentaron mayor incidencia de eritema y prurito en el sitio de aplicación, en comparación con los sujetos con anticuerpos negativos. No se informaron reacciones anafilácticas o inmunitarias sistémicas para ninguno de los tratamientos.

Por otra parte, no se documentaron casos de hipoglucemia grave. La utilización simultánea de sulfonilureas se asoció con mayor incidencia de hipoglucemia leve; en cambio, en sujetos que no emplearon estos hipoglucemiantes orales, la incidencia de hipoglucemia leve fue similar para la terapia con exenatide SEM o 2D.

Discusión

Si bien ambas formulaciones de exenatide incluyen el mismo principio activo, se reconocen diferencias farmacocinéticas que se asocian con la presencia en la circulación sistémica de modo continuo (exenatide SEM) o intermitente (exenatide 2D). En este análisis combinado de los datos de 2 estudios aleatorizados de comparación directa se demostró, para ambas formulaciones, una incidencia reducida de efectos adversos graves o asociados con el abandono del tratamiento (4% y 5%, en orden respectivo). La seguridad y la tolerabilidad de exenatide SEM fue, en general, similar a la descrita en la formulación de liberación convencional, ya que no se observó incremento de la intensidad o duración de los efectos adversos ante la exposición continua a este fármaco.

Las diferencias en la tolerabilidad de ambas formulaciones se debieron a la incidencia de eventos gastrointestinales y en el sitio de aplicación. Las náuseas y los vómitos causados por el uso de exenatide se atribuyen a la menor velocidad de vaciamiento gástrico, a la supresión del apetito o a la estimulación de los receptores neuronales de GLP-1. La incidencia de estos efectos adversos fue menor con la aplicación de exenatide SEM, en comparación con la indicación de la formulación de dos dosis diarias. No obstante, estas reacciones se redujeron durante el seguimiento, a pesar de la presencia de concentraciones elevadas del fármaco en el estado de equilibrio. Por lo tanto, se postula la aparición de tolerancia a los efectos adversos digestivos del exenatide a largo plazo.

Como contrapartida, las reacciones en el sitio de aplicación fueron más frecuentes en los sujetos que recibieron exenatide SEM, en comparación con los pacientes tratados con exenatide 2D. Sin embargo, estos eventos no se asociaron con la interrupción del tratamiento y resultaron, en general, leves y transitorios, con tendencia a una menor prevalencia durante el seguimiento. Asimismo, la incidencia general de hipoglucemia fue reducida para ambas formulaciones y no se informaron casos graves.

Conclusiones

Tanto la exposición continua (exenatide SEM) como intermitente (exenatide 2D) a este fármaco no se asoció con repercusiones sobre el perfil general de seguridad. Ambas formulaciones fueron bien toleradas y se relacionaron con una escasa proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. Se destaca que las concentraciones sostenidas de exenatide, obtenidas con la formulación de uso semanal, dieron lugar a un mejor perfil de tolerabilidad gastrointestinal, sin incremento o profundización de otros efectos adversos frecuentes.

Ref : ENDO, CLMED, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología