Comparan la Bivalirudina con la Heparina en el Tratamiento con Angioplastia del Infarto Agudo de Miocardio

• AUTOR: Mehran R, Lansky A, Stone G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Bivalirudin in Patients Undergoing Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI): 1-Year Results of a Randomised Controlled Trial
• CITA:Lancet 374(9696):1149-1159, Oct 2009
• MICRO:La anticoagulación con bivalirudina durante la angioplastia coronaria primaria se asoció con menores índices de complicaciones hemorrágicas y de mortalidad general y cardiovascular, en comparación con el uso de heparina no fraccionada.

Introducción

Los inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa se utilizan para reducir el riesgo de complicaciones isquémicas en los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMST) tratados con angioplastia coronaria percutánea (ACP). Sin embargo, se asocian con mayor índice de hemorragias y de plaquetopenia. Por otra parte, la bivalirudina, un inhibidor directo de la trombina, parece reducir la incidencia de estas complicaciones en comparación con la combinación de heparina e inhibidores de la GP IIb/IIIa. En el estudio prospectivo Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) se aleatorizó un grupo de pacientes de alto riesgo con IAMST para recibir bivalirudina o la asociación de heparina e inhibidores de la GP IIb/IIIa. De acuerdo con la evaluación efectuada a los 30 días, los sujetos tratados con bivalirudina presentaron menores tasas de trombocitopenia y de complicaciones hemorrágicas, con niveles similares de eventos isquémicos y con mayores índices de supervivencia.

En este trabajo, los autores describen un análisis preestablecido de los resultados de un año de seguimiento de los participantes del estudio original.

Métodos

En el ensayo HORIZONS-AMI se incluyeron pacientes adultos con IAMST de hasta 12 horas de evolución. Fueron sometidos a una primera división aleatoria para recibir bivalirudina en una dosis inicial de 0.75 mg/kg por vía intravenosa seguida por una infusión continua de 1.75 mg/kg, o bien heparina en una dosis inicial de 60 UI/kg con posterior infusión ajustada de acuerdo con un nomograma (grupo control). En todos los sujetos tratados con heparina se administró además un inhibidor de la GP IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide). Por otra parte, la totalidad de los enfermos fueron tratados con aspirina desde su ingreso al servicio de emergencias y se les administró clopidogrel antes de la realización de la angiografía coronaria según la posología recomendada en cada institución participante. Se recomendó la continuidad del tratamiento antiagregante plaquetario combinado durante no menos de 12 meses.

Después de la realización de la angiografía coronaria, los pacientes fueron tratados mediante una ACP, cirugía de revascularización miocárdica o con fármacos, de acuerdo con la decisión de cada profesional. Aquellos enfermos que recibieron una ACP fueron aleatorizados nuevamente para la colocación de un stent convencional o un stent liberador de fármacos.

Se definieron como criterios principales de valoración, la hemorragia grave y los eventos adversos clínicos netos, los cuales incluyeron tanto la hemorragia grave como la combinación de eventos cardiovasculares de importancia (mortalidad, nuevo infarto, revascularización o accidente cerebrovascular). Se consideraron hemorragias graves a las formas intracraneales o intraoculares, así como la aparición de hematomas de más de 5 cm en el sitio de punción, el descenso de la hemoglobina (más de 40 g/l en ausencia de hemorragia evidente o más de 30 g/l en presencia de hemorragia) y la necesidad de transfusiones o de una nueva cirugía como consecuencia del sangrado.

Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente con un protocolo por intención de tratar. Se emplearon modelos de Kaplan-Meier como técnicas de regresión proporcional de riesgo de Cox.

Resultados

Entre marzo de 2005 y mayo de 2007 se incluyeron en el ensayo 3 602 enfermos procedentes de 11 países, los cuales fueron aleatorizados para recibir heparina e inhibidores de la GP IIb/IIIa (n = 1 802) o bivalirudina (n = 1 800). Las características iniciales clínicas y demográficas de los participantes fueron similares en ambos grupos, si bien la proporción de pacientes hipertensos fue levemente mayor entre quienes recibieron tratamiento convencional. Asimismo, los índices de cumplimiento terapéutico resultaron elevados en ambas cohortes. Se destaca que el 92.9% del grupo estudiado fue tratado mediante una ACP.

Un total de 3 398 pacientes completaron el seguimiento preestablecido durante un año. En comparación, los 204 sujetos restantes eran más jóvenes (p = 0.015) y con menores tasas de dislipidemia (p = 0.003), entre otras diferencias.

Los autores señalan que los individuos tratados con bivalirudina presentaron menores índices de eventos adversos clínicos netos en comparación con el grupo control (hazard ratio [HR] = 0.83, p = 0.022). Esta diferencia se atribuyó a una menor tasa de hemorragias graves (HR = 0.61, p < 0.0001), ya que los niveles de eventos cardiovasculares de importancia fueron similares en ambas cohortes (HR = 1.00, p = 0.98). Así, el tratamiento con bivalirudina se asoció con menores índices de hematomas mayores de 5 cm (p = 0.003), de descenso de al menos 40 g/l en la concentración de hemoglobina sin hemorragia evidente (p = 0.002) y de necesidad de transfusiones (p = 0.02). De la misma manera, se describió una menor prevalencia de hemorragias clasificadas como leves o graves de acuerdo con los sistemas de puntuación de las escalas GUSTO y TIMI.

Por otra parte, los expertos señalan que no se observaron interacciones vinculadas con el tratamiento administrado y el tipo de stent utilizado en relación con los criterios principales de valoración. En cambio, manifiestan que la mortalidad cardiovascular fue inferior entre los enfermos tratados con bivalirudina (HR = 0.57, p = 0.005) después de un año de seguimiento. Asimismo, se confirmó una menor tasa de mortalidad por todas las causas relacionada con el uso de esta droga (HR = 0.71, p = 0.037), independientemente del tipo de stent utilizado (p = 0.64 para la interacción entre ambas variables). Por lo tanto, la asignación aleatoria al tratamiento con bivalirudina fue un factor predictivo independiente asociado con la supervivencia, aun después del ajuste estadístico por medio del análisis multivariado (HR = 0.68, p = 0.04).

En coincidencia, después de un año de seguimiento, se comprobó que la terapia con bivalirudina se asoció con menores índices de nuevo infarto de miocardio sin onda Q, mientras que las tasas de trombosis del stent, mortalidad por causa no cardiovascular, infarto con onda Q y accidente cerebrovascular resultaron similares en ambos grupos.

En otro orden, los autores mencionan que las tasas de hemorragia grave se asociaron con mayores índices de mortalidad cardiovascular y por otras causas, así como con mayor prevalencia de accidente cerebrovascular y de nuevos infartos, con onda Q o sin ella.

Discusión

Los investigadores aseguran que, de acuerdo con los resultados del seguimiento durante un año de los participantes del estudio HORIZONS-AMI, la anticoagulación con bivalirudina en los pacientes con IAMST tratados con ACP se asoció con la reducción de los eventos adversos clínicos netos en comparación con la terapia con heparina e inhibidores de la GP IIb/IIIa. Asimismo, este tratamiento se relacionó con el descenso de las tasas de mortalidad general y cardíaca.

Esta diferencia en los índices de supervivencia entre ambos grupos de tratamiento aumentó en forma progresiva durante el período de seguimiento. Además, los efectos beneficiosos de la terapia con bivalirudina fueron independientes del tipo de stent utilizado y se atribuyeron a la prevención de las complicaciones hemorrágicas. Las hemorragias graves se asociaron con un incremento de la mortalidad general y cardiovascular, así como de los índices de accidente cerebrovascular y nuevos infartos. Además, la administración de bivalirudina se vinculó con menor riesgo de trombocitopenia, la cual se considera un factor relacionado con mayor mortalidad en sujetos con IAMST tratados con ACP. Se destaca que el nuevo infarto es una de las principales causas de mortalidad en los pacientes con ACP primaria, por lo cual la reducción de la incidencia de infarto sin onda Q asociada con el uso de bivalirudina parece un factor vinculado con la mayor supervivencia en estos enfermos.

Los autores citan que en un metanálisis de 3 trabajos en los cuales se comparó el uso de bivalirudina con la terapia con heparina e inhibidores de la GP IIb/IIIa (n = 18 819, ensayos HORIZONS-AMI, ACUITY y REPLACE-2), el tratamiento con bivalirudina se asoció con el descenso no significativo de la mortalidad en los primeros 30 días, con la reducción estadísticamente significativa en el seguimiento de un año (índices de 9% y 15%, respectivamente). Si bien admiten que la prevalencia de trombosis del stent dentro de las primeras 24 horas fue mayor entre los individuos tratados con bivalirudina, señalan que esta complicación fue más frecuente a partir de las 24 horas y hasta el año de seguimiento entre los pacientes que recibieron heparina. Por lo tanto, la tasa final resultó similar para ambos grupos (p = 0.53)

Aunque los mecanismos que vinculan las complicaciones hemorrágicas con mayor mortalidad no se conocen, se presume que distintas variables intervienen en esta asociación, entre las cuales se citan la aparición de formas potencialmente mortales (hemorragia intracraneal), hipotensión, isquemia, arritmias vinculadas con hipovolemia, menor transporte de oxígeno, inflamación sistémica, vasoconstricción y suspensión de fármacos (antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Por otra parte, la menor mortalidad observada durante el seguimiento de los sujetos tratados con bivalirudina en comparación con los integrantes del grupo control coincide con los resultados de otros ensayos como ACUITY o REPLACE-2. De este modo, se considera que la prevención de las complicaciones hemorrágicas puede asociarse con menores tasas de mortalidad tanto a corto como a largo plazo.

Conclusiones

Los autores reconocen algunas limitaciones metodológicas de este ensayo, como la necesidad de un diseño abierto con la aparición de potenciales sesgos. Sin embargo, destacan que, en este análisis de un año de seguimiento de los participantes del estudio HORIZONS-AMI, la anticoagulación con bivalirudina en el contexto de la realización de una ACP se asoció con menores índices de complicaciones hemorrágicas y de nuevos infartos, así como con el descenso en la mortalidad general y cardiovascular, en comparación con el uso convencional de heparina no fraccionada e inhibidores de la GP IIb/IIIa.

Especialidad: Bibliografía