Comparan la Combinación de ABT-335 con Rosuvastatina con la Monoterapia con ABT-335 o Rosuvastatina en el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta

• AUTOR : Jones P, Davidson M, Stolzenbach J
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of ABT-335 (Fenofibric Acid) in Combination with Rosuvastatin in Patients with Mixed Dyslipidemia: A Phase 3 Study
• CITA : Atherosclerosis 204(1):208-215, May 2009
• MICRO : La combinación de esta sal del ácido fenofíbrico con una estatina demostró aumentar los niveles de colesterol asociado con HDL y disminuir los niveles del asociado con LDL y de los triglicéridos de manera más eficaz que si se utilizan estos medicamentos individualmente.

Introducción

La dislipidemia mixta, también llamada aterogénica, tiene una alta prevalencia en EE.UU. y se caracteriza por el aumento en los niveles de triglicéridos (TG) y colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y la disminución de los valores del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Además del LDLc elevado, el HDLc bajo y los TG altos han sido reconocidos como factores de riesgo independientes de cardiopatía isquémica (CI). La presencia de las 3 anormalidades ha sido vinculada con un riesgo incrementado de CI en comparación con el incremento aislado del LDLc. Las opciones de tratamiento recomendadas son los cambios en el estilo de vida y la reducción de los niveles de LDLc con estatinas. Sin embargo, la monoterapia con estatinas es insuficiente para normalizar los múltiples parámetros lipídicos alterados que se observan en los pacientes con dislipidemias mixtas. La combinación de las estatinas con los fibratos ofrece un mejor control de los niveles lipídicos. No obstante, en la actualidad, ningún fibrato ha sido indicado para ser utilizado en combinación con las estatinas. El presente estudio es parte de un programa clínico que intenta proveer datos sobre la eficacia de estas terapias de combinación.

Al observar los resultados de estudios previos, los autores infieren que, de los fibratos disponibles, el fenofibrato tiene un potencial bajo de interacción con las estatinas. El fenofibrato es un éster del ácido fenofíbrico, el metabolito activo, por lo que requiere la escisión enzimática. La ABT-335 es una sal de colina del ácido fenofíbrico que es más hidrofílica que el fenofibrato. Al disociarse en el tracto gastrointestinal no requiere ser activada por el metabolismo hepático, donde el ácido fenofíbrico se absorbe rápidamente. El presente ensayo clínico evaluó la respuesta en los niveles lipídicos al tratamiento por 12 semanas con la combinación de ABT-335 con 2 dosis de rosuvastatina en pacientes con dislipidemia mixta.

Métodos

Se incluyeron a hombres y mujeres (no embarazadas) mayores de 18 años con dislipidemia mixta, definida como niveles de TG > 150 mg/dl, LDLc > 130 mg/dl y HDLc < 40 mg/dl para hombres y < 50 mg/dl para mujeres. Se excluyeron a pacientes con historia de enfermedades cardiovasculares inestables u otras condiciones clínicas significativas, de ascendencia asiática y con función hepática, renal, muscular o tiroidea anormal. Se permitió incluir pacientes con diabetes tipo 2 controlada (HbA1c < 8.5%) y con CI estable.

Los participantes fueron asignados de manera aleatoria, a doble ciego y a razón de 2:2:2:2:2:1 a uno de 6 grupos: ABT-335 (135 mg) + rosuvastatina 10 mg, ABT-335 + rosuvastatina 20 mg, o monoterapia de ABT-335, rosuvastatina 10, 20 o 40 mg. El grupo de rosuvastatina 40 mg se utilizó para evaluar la eficacia e inocuidad, pero no se incluyó en las comparaciones. La aleatorización se estratificó según si el paciente era diabético o no, y según niveles de TG (< 250 o >250 mg/dl). El estudio duró 22 semanas. Las primeras 6 semanas fueron de preparación y de descanso farmacológico. Luego, se iniciaron los tratamientos por 12 semanas y, por último, se evaluó la inocuidad por 30 días. Se realizaron estudios bioquímicos de laboratorio incluyendo niveles de LDLc, HDLc, TG, colesterol no asociado con HDL, VLDLc, colesterol total (CT), proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-AS) y la apolipoproteína B (apoB). En cada visita se evaluaron los eventos adversos (EA).

Los criterios de valoración de la eficacia fueron los porcentajes de cambio entre el valor inicial y el final de los niveles de HDLc, TG y LDLc. El criterio principal se alcanzó con mejorías en los 3. Se realizaron comparaciones preespecificadas entre las terapias de combinación y las monoterapias con estatinas. Se efectuaron análisis de covarianza (ANCOVA). Los niveles basales de lípidos fueron utilizados como covariables, y el grupo de tratamiento, la presencia o no de diabetes y los niveles de TG anteriores al inicio del estudio, como efectos. Para evaluar la eficacia se incluyó a todos los pacientes que presentaron la evaluación basal y al menos una medición posterior más, con tratamiento.

Resultados

Para el análisis completo se incluyeron a 1 377 pacientes: 52.1% eran mujeres; 61.5% tenían entre 40 y 60 años. El peso promedio, la circunferencia de la cintura y los niveles de lípidos fueron semejantes entre los grupos. Los valores basales de HDLc, TG y LDLc fueron 38.4, 285.0 y 155.3 mg/dl, respectivamente.

La combinación ABT-335 + rosuvastatina 10 mg presentó incrementos mayores en los niveles de HDLc (20.3% contra 8.5%; p < 0.001) y disminuciones mayores en los de TG (-47.1% contra -24.4%; p < 0.001) cuando se la comparó con la monoterapia con rosuvastatina 10 mg. También, se observaron mayores descensos en los niveles de LDLc que la monoterapia con ABT-335 (-37.2% contra -6.5%; p < 0.001).

Con la combinación ABT-335 + rosuvastatina 20 mg se encontraron resultados semejantes al compararla con la monoterapia de rosuvastatina 20 mg (incremento en HDLc: 19.0% contra 10.3%, p < 0.001; descenso de TG: -42.9% contra -25.6%, p < 0.001) y con la monoterapia de ABT-335 (descenso de LDLc: -38.8% contra -6.5%; p < 0.001). El descenso en los niveles de LDLC no fue tan considerable como en el grupo de rosuvastatina 20 mg (que presentó una disminución de 45.0%; p < 0.001). La monoterapia con rosuvastatina 40 mg resultó en un incremento de 9.3% de los niveles de HDLc (nivel final promedio = 40 mg/dl) y una disminución de 32.1% de los de TG (nivel final promedio = 177.1 mg/dl) y de 50.6% de los de LDLc (nivel final promedio = 74.6 mg/dl).

Los niveles de colesterol no asociado con HDL mostraron mejorías mayores en el grupo tratado con ABT-335 + rosuvastatina 10 mg que el de ABT-335 (p < 0.001) y que el de rosuvastatina 10 mg (p < 0.001). También, mostró mejorías mayores en los niveles de VLDLc (p < 0.001), apoB (p nominal < 0.001) y PCR-AS (p nominal = 0.013) que el grupo que recibió rosuvastatina 10 mg. La ABT-335 + rosuvastatina 20 mg mejoró significativamente los niveles de colesterol no HDL en comparación con la ABT-335 sola (p < 0.001) y resultó en mejorías mayores del VLDLc y de la PCR-AS en comparación con la monoterapia con rosuvastatina a la dosis de 20 mg (p nominal = 0.038 y p = 0.010, respectivamente). Las reducciones en los niveles de colesterol no HDL, apoB y CT fueron similares.

En general, los tratamientos fueron bien tolerados. Los EA observados en los grupos de tratamiento con terapias combinadas tuvieron una incidencia semejante a la observada o estimada en los grupos con monoterapias y fueron similares entre sí. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos de ABT-335 + rosuvastatina 10 mg y de rosuvastatina 10 mg en los EA, probablemente relacionados con el tratamiento (27.2% y 16.9%; p < 0.006). El porcentaje de pacientes que interrumpieron los tratamientos de combinación (9.6%) fue semejante al observado con la monoterapia con ABT-335 (10.8%; p > 0.05), pero mayor (p < 0.05) que las monoterapias con las dosis correspondientes de rosuvastatina (10 mg: 3.8%; 20 mg: 4.9%). Los EA más comunes que llevaron al abandono del estudio fueron: mialgias (n = 13), aumento en la alanina aminotransferasa o en la aspartato aminotransferasa (n = 13), cefaleas (n = 12) y náuseas (n = 9). La incidencia de EA y las alteraciones de las enzimas musculares en los estudios de laboratorio fueron más comunes en los grupos que recibieron rosuvastatina. Las alteraciones de las pruebas de función hepática o el aumento de los niveles de creatinina fueron más comunes en los grupos que recibieron ABT-335. La incidencia de EA específicos fue semejante en ambos grupos de tratamiento combinado. Discusión El estudio mostró que ABT-335 administrada en combinación con rosuvastatina a la dosis de 10 o 20 mg presentó mejores resultados que las monoterapias con ambos fármacos; se comprobaron mejorías en los valores de HDLc y TG respecto de la monoterapia con rosuvastatina y mejorías en los valores de LDLc respecto de la monoterapia con ABT-335. Los niveles de HDLc, TG, LDLc, colesterol no HDL y apoB observados en los grupos de tratamientos de combinación se encontraban dentro de los valores óptimos recomendados en pacientes de alto riesgo. Si bien la disminución de LDLc no fue tan considerable en el grupo de tratamiento combinado con ABT-335 + rosuvastatina 20 mg como en el de la monoterapia con rosuvastatina 20 mg, la reducción fue clínicamente significativa, con niveles finales de 91.8 y 83.1 mg/dl, respectivamente. Estos resultados indicarían que la adición de ABT-335 a la terapia con rosuvastatina puede mejorar las alteraciones residuales en los niveles de HDLc y TG respecto del uso de la estatina únicamente. Esto es consistente con otros estudios que han mostrado mejorías en los niveles de HDLc y TG al combinar fenofibrato con una estatina. Las disminuciones registradas en los valores de LDLc observados con rosuvastatina fueron algo menores a las reportadas por otros estudios. Esto, probablemente, refleja la relación entre los valores basales de LDLc y TG y la reducción de LDLc. En el presente análisis, los pacientes tuvieron un nivel promedio inicial de LDLc de 155.3 mg/dl, y de TG de 285.0 mg/dl. Realizando un análisis post-hoc con pacientes con niveles de LDLc por encima de 160 mg/dl, se encontró que las terapias de combinación produjeron disminuciones de -44.2% (ABT-335 + rosuvastatina 10 mg) y -47.9% (ABT-335 + rosuvastatina 20 mg). Estos valores fueron similares a los comprobados con la monoterapia con rosuvastatina a distintas dosis (p > 0.05).

Otro resultado interesante de este estudio, señalan los autores, fue que el aumento de 15% en los niveles de HDLc obtenidos con la monoterapia con ABT-335 fue mayor al reportado anteriormente con el uso de fenofibrato. La combinación con rosuvastatina resultó en incrementos aun mayores. Estos resultados resultan mejores a los esperados, dicen los autores, y podrían deberse a los valores iniciales bajos de HLDc y altos de TG en la población estudiada. Los pacientes con este tipo de dislipidemia son los mejores resultados obtienen con la terapia con fenofibratos. También, es posible un mecanismo de acción complementario y distintivo de la terapia combinada.

La tolerancia a la terapia de combinación fue, en general, buena. La preocupación principal de la combinación de estatinas con fibratos es la posibilidad de EA relacionados con la toxicidad muscular, en especial el riego de rabdomiólisis. Si bien se encontraron casos de mialgias en pacientes tratados con terapias combinadas, estos no superaron a los observados en pacientes que recibieron monoterapia y no se encontraron casos de rabdomiólisis. Esto demuestra que el tratamiento hipolipemiante combinado presenta bajo riesgo de toxicidad muscular en el corto plazo y semejante al de la monoterapia. Los cambios observados en los valores de creatinina fueron similares a los encontrados en otro estudio con fenofibrato, que demostró que revierten al interrumpir la terapia.

Conclusión

La combinación de ABT-335 con rosuvastatina a la dosis de 10 o 20 mg mejora múltiples parámetros lipídicos anormales de manera más eficaz que al ser utilizados como monoterapia, y presentan un perfil de efectos adversos similar a las monoterapias.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología