Comparan la Continuidad de la Terapia con Ibandronato Mensual respecto del Tratamiento con Alendronato Semanal

• AUTOR : Cooper A, Drake J, Brankin E
• TITULO ORIGINAL : Treatment Persistence with Once-Monthly Ibandronate and Patient Support vs. Once-Weekly Alendronate: Results from the PERSIST Study
• CITA : International Journal of Clinical Practice 60(8):896-905, Ago 2006
• MICRO : Los resultados del estudio PERSIST indicaron que las mujeres tratadas con ibandronato una vez por mes y que participan en un programa de apoyo tienen índices más altos de continuidad del tratamiento en comparación con las pacientes que utilizan alendronato una vez por semana.

Introducción

La falta de adhesión a los tratamientos crónicos representa uno de los principales factores asociados con la ineficacia. Por ejemplo, en un estudio, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que en los países desarrollados, sólo el 50% de los pacientes con enfermedades crónicas cumple con la terapia indicada, de allí la necesidad de adoptar todas las estrategias posibles para revertir dicha tendencia. Si bien la adhesión, el cumplimiento y la persistencia son términos que a menudo se utilizan en forma indistinta, según la OMS la adhesión implica que el enfermo acepta las indicaciones y que su comportamiento se adapta en consecuencia. En cambio, la persistencia suele considerarse el intervalo entre el inicio y la interrupción del tratamiento.

La osteoporosis (OP) es una enfermedad crónica muy frecuente; sin embargo, debido a que es asintomática, los índices de persistencia y de adhesión al tratamiento por lo general son bajos. No obstante, añaden los autores, la OP se asocia con consecuencias muy desfavorables para la salud ya que se asocia con un aumento significativo del riesgo de fracturas graves, de la morbilidad y de la mortalidad. La escasa persistencia en la terapia antiosteoporótica en las mujeres posmenopáusicas también compromete la calidad de vida e incrementa los costos directos e indirectos para los sistemas de salud.

Los bisfosfonatos representan la primera línea de tratamiento para la OP posmenopáusica; numerosos trabajos confirmaron la eficacia de dichos fármacos para aumentar la densidad mineral ósea (DMO), para normalizar el recambio de los marcadores óseos y para disminuir el riesgo de fracturas. No obstante, en el ámbito de la asistencia primaria, la eficacia de estos agentes suele verse afectada por la falta de adhesión sostenida al tratamiento.

Las guías del National Institute of Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido hacen hincapié en la importancia del cumplimiento y de la persistencia de la terapia para la OP. El tratamiento adecuado con los bisfosfonatos incluye una serie de pautas relacionadas con la ingesta, destinadas a aumentar la biodisponibilidad de los fármacos y a reducir los efectos adversos. En este sentido, los esquemas más complejos de administración por lo general se asocian con índices más bajos de adhesión y viceversa. En un intento por aumentar el cumplimiento de la terapia con los bisfosfonatos, se han creado preparados aptos para el uso semanal o mensual por vía oral; dichos esquemas son indudablemente más cómodos que los que consisten en la ingesta diaria de la medicación. Por ejemplo, una investigación demostró índices más altos de adhesión con el alendronato semanal en comparación con el alendronato administrado diariamente. Aún así, la adhesión a los esquemas semanales tampoco es óptima; los estudios demostraron índices de adhesión y de persistencia al año, inferiores al 50%. Asimismo, en una investigación longitudinal en más de 200 000 mujeres, sólo el 25% de las pacientes que iniciaron el tratamiento con alendronato o risedronato en forma semanal cumplió la terapia en forma adecuada de manera de obtener la máxima eficacia en términos de la prevención de las fracturas por OP. Por su parte, la información proporcionada por la base de datos DIN-LINK del Reino Unido sugiere que en la práctica diaria, el tratamiento semanal con alendronato se asocia con índices de persistencia a los 6 meses de sólo un 50% a un 55%.

Según los resultados de un trabajo, el ibandronato por vía oral una vez por mes es igual de eficaz y seguro que el ibandronato que se ingiere diariamente. Más aún, en un estudio reciente aleatorizado y cruzado, el 66% de las enfermas prefirió dicho esquema de terapia respecto del tratamiento con alendronato una vez por semana. Por ahora, sin embargo, en ninguna investigación se determinó si el esquema que consiste en la administración de ibandronato una vez por mes se asocia con una mayor persistencia.

El PERsistence Study of Ibandronate verSus alendronaTe (PERSIST) de 6 meses de duración fue un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico destinado a conocer la persistencia de la terapia mensual con ibandronato en el ámbito de la atención primaria del Reino Unido. El objetivo del PERSIST fue determinar si este nuevo esquema de tratamiento, en el contexto de un programa especial de apoyo, se asocia con una mejor respuesta por parte de la enferma.

Pacientes y métodos

Fueron incluidas mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de OP, establecido por su médico de cabecera (MC). De hecho, no fue requisito que las pacientes tuvieran una determinación de la densidad mineral ósea (DMO) por densitometría. Las enfermas debían estar dispuestas a cumplir con las recomendaciones que el fabricante establece para los bisfosfonatos. Se excluyeron las mujeres que utilizaban o que habían utilizado bisfosfonatos, las enfermas con hipersensibilidad a la medicación y las mujeres con trastornos esofágicos que pudieran asociarse con un retraso en el pasaje del fármaco.

El estudio se llevó a cabo en 103 centros de atención primaria del Reino Unido, entre 2005 y 2006. Las participantes cumplieron un período inicial de rastreo de 30 días y posteriormente fueron asignadas al tratamiento con 150 mg de ibandronato por vía oral, un único comprimido por mes o a la terapia con 70 mg de alendronato por vía oral, una vez por semana, durante 6 meses. Las pacientes asignadas al ibandronato también participaron en un programa de apoyo (I/PA). En la aleatorización a los grupos de terapia se tuvo en cuenta la edad (< 70 años o ≥ 70 años).

Las pacientes debían adquirir la medicación en la farmacia, tal como ocurre en el mundo real; para cada enferma, el MC completó un formulario especial para la compra de las drogas. Las participantes fueron asesoradas en relación con la necesidad de ingerir la medicación por la mañana, en ayunas, en posición de pie y con un vaso lleno de agua. Las enfermas debían permanecer en la misma posición durante 30 o 60 minutos como mínimo después de ingerir el alendronato o el ibandronato, respectivamente. Los autores recuerdan que en la actualidad en el Reino Unido, sólo existen programas de apoyo para las pacientes en quienes se indica ibandronato. Estas enfermas recibieron información relacionada con la OP y 1 a 3 días antes del momento en que debían ingerir la medicación recibieron un llamado telefónico a modo de recordatorio. En cada contacto, se recalcaron las instrucciones correspondientes a la terapia y se puso énfasis en la necesidad de no interrumpirla. Las mujeres pudieron interrumpir su participación en el programa después de 3 meses de tratamiento.

El parámetro primario de análisis fue la continuidad de la terapia con ibandronato una vez por mes respecto del alendronato una vez por semana; esta variable se conoció a partir de los registros farmacéuticos (cantidad de medicación solicitada por la paciente). La persistencia se definió como el número de días desde la fecha de la aleatorización hasta la primera interrupción (tiempo hasta el fracaso en la continuidad [FC]). El FC se determinó cuando la paciente no ingirió una de las dosis de la medicación o cuando interrumpió el protocolo en forma prematura. En el grupo del ibandronato se tuvo una tolerancia de ± 14 días. El número de enfermas que no cumplió la totalidad de la terapia, la cantidad de pacientes que ingirió al menos 5 de las 6 dosis de ibandronato y el número de enfermas que permaneció en el tratamiento al final del estudio fueron parámetros secundarios de análisis. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos.

En un primer paso se determinó si el diseño de la investigación reflejaba la práctica clínica diaria en el Reino Unido; en dicho análisis se compararon los índices de persistencia a los 4 meses de las mujeres asignadas al alendronato con los índices correspondientes para la población del Reino Unido, obtenidos a partir del DIN-LINK.

Los parámetros de valoración se analizaron en la población con intención de tratamiento (PIT); el criterio principal de valoración -tiempo hasta el FC- se valoró con curvas de Kaplan-Meier; las diferencias entre los grupos se determinaron con pruebas de orden logarítmico y de Wilcoxon-Gehan. La probabilidad de persistencia en cada uno de los grupos se comparó con modelos de Cox.

Resultados

El estudio abarcó 1 103 enfermas, 561 fueron asignadas al I/PA y 542 fueron tratadas con alendronato; la población para el análisis de seguridad abarcó 1 076 participantes. Las características clínicas y demográficas de las enfermas de ambos grupos fueron similares. Todas las pacientes eran posmenopáusicas; la edad promedio fue de 67.8 años.

Al cuarto mes, el índice de persistencia en el grupo del alendronato fue del 52.2% (145 de 278); el mismo no superó a los índices que se observan en la práctica diaria, del 62%. De hecho, se confirmó que la continuidad del tratamiento con alendronato en el estudio fue ligeramente inferior en comparación con el ámbito general (z = -3.319; p = 0.0005).

Al sexto mes, los índices de continuidad fueron significativamente mayores en el grupo de I/PA en comparación con el grupo del alendronato: 56.6% (IC 95%: 52.3% a 60.9%) respecto de 38.6% (IC 95%: 34.4% a 42.8%), respectivamente. Por lo tanto, en comparación con el tratamiento con alendronato se registró una mejoría relativa del 47% en el porcentaje de enfermas que continuó con el tratamiento. Las curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el FC difirieron significativamente entre los dos grupos; de hecho, la probabilidad de persistencia fue sustancialmente mayor entre las pacientes del grupo I/PA (p < 0.0001 en la prueba de orden logarítmico y en las pruebas de Wilcoxon-Gehan).

La mediana del tiempo hasta el FC fue de 136 días en el grupo de alendronato (IC 95%: 111 a 142); dicho parámetro, en cambio, no pudo calcularse en el grupo de I/PA porque más del 50% de las participantes de dicho grupo persistía con la terapia al final del estudio. El tiempo promedio hasta el FC fue de 122 días y de 109 días en los grupos de I/PA y de alendronato, respectivamente.

Un porcentaje levemente mayor de mujeres asignadas al alendronato continuó con el tratamiento durante el primer mes; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.212) y revirtió después de los 30 días; la probabilidad de persistencia con el tratamiento fue mayor en el grupo de I/PA durante el resto del estudio. Entre las mujeres que continuaron la terapia más allá de los 30 días, el Hazard Ratio estimado para el grupo de I/PA respecto del grupo de alendronato fue de 0.538 (IC 95%: 0.44 a 0.66; p < 0.0001). En otras palabras, después de los primeros 30 días, la posibilidad de interrupción del tratamiento fue aproximadamente la mitad en el grupo de I/PA en comparación con las mujeres asignadas al alendronato.

Un total de 241 pacientes abandonó el protocolo en forma prematura: 25.3% en el grupo del alendronato y del 19.6% en el grupo de I/PA (p = 0.023). Los efectos adversos y el abandono del protocolo fueron los motivos más comunes por los cuales las enfermas interrumpieron la terapia en forma precoz. El porcentaje de enfermas con al menos 5 prescripciones de fármacos fue significativamente mayor en el grupo de I/PA en comparación con el grupo de alendronato (p = 0.008). Asimismo, el porcentaje de pacientes que mantenía el tratamiento al final del estudio fue significativamente mayor en el grupo del I/PA (p = 0.014).

Cuando los análisis se realizaron según la edad, los resultados fueron similares. Para los dos grupos (< 70 año y 70 años o más), las curvas de Kaplan-Meier mostraron diferencias significativas en el parámetro primario de evaluación, a favor del I/PA (< 70 años, p< 0.0006; ≥ 70 años, p = 0.002; pruebas de Wilcoxon-Gehan). No se encontraron diferencias sustanciales en el parámetro primario de análisis entre los dos grupos de edad, antes o después de los 30 días del estudio (≤ 30 días, p = 0.797; > 30 días, p = 0.431, pruebas de Wald).

Un porcentaje similar de enfermas de cada grupo refirió al menos un efecto adverso (68.5% en el grupo del I/PA y 74.3% en el grupo del alendronato). La mayoría de ellos fueron de intensidad leve o moderada. Un mayor número de efectos adversos se consideró posiblemente relacionado con la terapia con ibandronato (17.1%) en comparación con el alendronato (11.7%); en cambio, el porcentaje de efectos adversos probablemente relacionados con el tratamiento fue del 7% y del 6.5% en el mismo orden. El porcentaje de enfermas que interrumpió el protocolo en forma prematura por efectos adversos fue semejante en los dos grupos. Igualmente, el perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos; los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales y los musculoesqueléticos. Las manifestaciones gastrointestinales fueron más comunes en las enfermas de menos de 70 años (23% en comparación con el 19.4% entre las mujeres de 70 años o más).

En las pacientes de menos de 70 años, las manifestaciones musculoesqueléticas fueron más comunes en el grupo de alendronato (34.6%) en comparación con el grupo I/PA (29.4%). Sin embargo, el patrón se revirtió en las mujeres de 70 años o más, en quienes los trastornos musculoesqueléticos fueron más frecuentes en el grupo I/PA respecto del grupo de alendronato (38.2% y 34.3%, respectivamente).

Conclusiones

El presente estudio refleja al patrón de continuidad del tratamiento para la OP en el Reino Unido de forma tal que evita la sobrestimación que suele ocurrir en el ámbito de los trabajos clínicos. El parámetro primario de evaluación -continuidad del tratamiento- fue significativamente mayor en las mujeres asignadas al ibandronato oral una vez por mes en comparación con las pacientes que recibieron alendronato oral una vez por semana. Cabe destacar que las enfermas del primer grupo participaron en un programa paralelo destinado a que conocieran más acerca de la OP y de sus consecuencias y a que no olvidaran el momento en el que debían ingerir la medicación. Hacia el final del estudio de 6 meses se registró una diferencia absoluta del 18% entre ambos grupos a favor del ibandronato. En estas pacientes se constató una mejoría de la persistencia de alrededor del 47%; más aún, el análisis de los HR reveló que entre el final del primer mes y los 6 meses, la probabilidad de interrumpir la terapia fue muy inferior en las enfermas asignadas al ibandronato. Las diferencias fueron similares en todos los grupos de edad.

Los efectos adversos, especialmente los trastornos gastrointestinales, suelen motivar el abandono prematuro del protocolo; en la presente investigación, ambos fármacos se toleraron muy bien. Aunque la duración de sólo 6 meses podría ser una limitación importante, los autores señalan que un trabajo anterior reveló que los índices de continuidad en las pacientes tratadas con alendronato se estabilizan aproximadamente a los 3 meses de iniciado el tratamiento. De hecho, en el PERSIT, los índices de interrupción fueron más lentos a partir de dicho momento de forma tal que parece razonable asumir que las enfermas que continuaron con la terapia al sexto mes harían lo mismo de allí en adelante.

En conclusión, el estudio PERSIST revela una mayor posibilidad de continuidad de la terapia en las mujeres que reciben ibandronato una vez al mes y que participan en un programa especial en comparación con las enfermas que utilizan alendronato semanal. Sin duda, añaden por último los expertos, la mejor adhesión al tratamiento se reflejará en una mayor eficacia y una mejor prevención de las fracturas por OP, asociadas con consecuencias muy desfavorables para la enferma y para los sistemas de salud.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología