Comparan la Eficacia de Distintas Estrategias para Orientar la Terapia con Corticoides Inhalatorios en los Adultos con Asma

• AUTOR : Calhoun W, Ameredes B, Boushey H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Physician-, biomarker-, and Symptom-Based Strategies for Adjustment of Inhaled Corticosteroid Therapy in Adults With Asthma: The Basalt Randomized Controlled Trial
• CITA : JAMA 308(10):987-997, Sep 2012
• MICRO : En los adultos con asma leve a moderada persistente, controlada con dosis bajas de corticoides inhalatorios, el ajuste de la medicación según los niveles de óxido nítrico en aire exhalado o los síntomas no es más eficaz que la estrategia que consiste en las modificaciones de la dosis, según las valoraciones del profesional, en términos del tiempo hasta el fracaso terapéutico.

Introducción

La actividad del asma varía considerablemente de un momento a otro, posiblemente como consecuencia de la variabilidad de la inflamación de las vías aéreas. Por este motivo, las dosis de los fármacos, especialmente de los corticoides inhalatorios (CI), deben ajustarse periódicamente. Estos ajustes pueden basarse en las valoraciones que realiza el profesional en los controles ambulatorios, según las limitaciones para las actividades cotidianas, la utilización de medicación de rescate, la funcionalidad respiratoria o las exacerbaciones asmáticas, en la medición de marcadores específicos de la actividad del asma (óxido nítrico en aire exhalado [ONe], recuento de eosinófilos en esputo o reactividad en la prueba de metacolina) o, diariamente, en función de los síntomas. En el presente artículo, los autores analizan si los ajustes farmacológicos basados en los síntomas diarios (ASS) o en la determinación del ONe (ASONe) son más eficaces que aquellos que se basan en las valoraciones que realiza el profesional (ASP), en el contexto de la práctica diaria, en términos del tiempo hasta el fracaso terapéutico.

Pacientes y métodos

El Best Adjustment Strategy for Asthma in the Long Term (BASALT) fue una investigación aleatorizada que abarcó 342 enfermos con asma leve a moderada persistente, reclutados en 10 centros académicos de los Estados Unidos que integran la Asthma Clinical Research Network (ACRN).

Todos los enfermos tenían diagnóstico de asma efectuado por un profesional, con obstrucción reversible del flujo de aire (aumento del 12% o más del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] después de la inhalación de 360 µg de salbutamol) o hiperreactividad de las vías aéreas (descenso del VEF1 de 20% en asociación con la inhalación de menos de 8 mg/ml de metacolina).

Los pacientes presentaban buen control del asma, bajo tratamiento con dosis bajas de CI. La dosis de los CI se ajustó según 3 estrategias: 1) en relación con las valoraciones del profesional, con la aplicación de las recomendaciones del National Heart, Lung and Blood Institute (grupo de ajuste efectuado por el profesional, ASP); 2) de acuerdo con los valores de ONe (grupo ASONe); 3) según la necesidad de utilizar broncodilatadores de rescate (grupo ASS). En los dos primeros casos, las modificaciones de las dosis de los CI se realizaron al momento de los controles médicos (cada 6 semanas), en tanto que, en el último caso, el ajuste se realizó diariamente (el enfermo debía utilizar CI cada vez que usaba salbutamol).

La primera estrategia (ASP) es la que se aplica rutinariamente en los Estados Unidos, en tanto que, en un estudio, el ASONe se asoció con un buen control del asma con menor dosis total de CI. Asimismo, en dos trabajos anteriores, la última alternativa se vinculó con resultados favorables.

En el presente trabajo, los autores intentaron determinar si la estrategia de ASS es más beneficiosa en los enfermos con asma más grave, en comparación con los pacientes incluidos en la investigación previa, con asma leve persistente.

Durante el período previo a la inclusión en el estudio, los enfermos debían realizar 2 disparos dos veces por día de beclometasona con hidrofluoroalcano (HFA) como propelente (40 µg por disparo); aquellos pacientes que presentaron un control aceptable del asma (puntajes de 0 o 1 en cada una de las 3 preguntas del Asthma Evaluation Questionnaire y VEF1 > 70% del valor esperado) fueron incorporados en el BASALT. De esta forma, se garantizó la inclusión de enfermos con asma bien controlada o parcialmente controlada y la exclusión de los pacientes con asma poco controlada. En la fase previa a la asignación, los enfermos recibieron tres dispositivos para inhalar, denominados A, B y C. El primero tenía beclometasona HFA (40 µg por disparo), en tanto que los inhaladores B y C fueron de placebo. Todos los pacientes también recibieron un inhalador con salbutamol, para utilizar por demanda. Los enfermos debían aplicar 2 disparos dos veces por día de los inhaladores A y B y dos disparos del inhalador C cada vez que utilizaban salbutamol, para lograr el alivio de los síntomas. Todos los inhaladores fueron de dosis medida con contador de dosis, de modo tal de incluir en la investigación solo aquellos participantes que tuvieron índices de adhesión a la terapia superiores a 75%.

El esquema utilizado en la fase previa a la aleatorización (dos disparos de beclometasona de 40 µg cada uno, dos veces por día) representa un nivel 3 de tratamiento; por ende, la dosis pudo reducirse o incrementarse en el transcurso de la investigación. Los pacientes que cumplieron correctamente el tratamiento en la primera fase fueron asignados de forma aleatoria a una de las modalidades de terapia señaladas. Luego de la asignación a los diferentes grupos, la beclometasona solo se incluyó en el inhalador A en los pacientes del grupo de ASP; solo en el inhalador B en los enfermos del grupo de ASONe; y únicamente en el inhalador C, en los sujetos asignados al grupo de ASS. Con posterioridad, la dosis del inhalador A fue ajustada por el profesional según los criterios del National Heart, Lung, and Blood Institute National Asthma Expert Panel, en tanto que la dosis del inhalador B se ajustó según los niveles del ONe. Los enfermos fueron instruidos para que usaran el inhalador C solo en caso de que utilizaran salbutamol de rescate. Los controles se realizaron en las semanas 2, 4, 6, 12, 18, 24, 30 y 36.

El criterio principal de valoración fue el período hasta el primer fracaso terapéutico, es decir, hasta que sucedió el agravamiento del asma clínicamente relevante (necesidad de aumentar la dosis de CI, de usar corticoides por vía oral, de realizar consultas de urgencia o de utilizar otras medicaciones para lograr el control de la enfermedad). Las internaciones, los resultados de la espirometría, la reversibilidad de la obstrucción bronquial luego de la inhalación de salbutamol, la reactividad bronquial en la prueba de provocación con metacolina, el recuento de eosinófilos en esputo, los síntomas diurnos y nocturnos, la utilización de medicación de rescate y los valores del Asthma Control Questionnaire, del Asthma Symptom Utility Index y del Asthma Quality of Life Questionnaire fueron variables secundarias de análisis. Se determinó el índice de exacerbaciones asmáticas (fracasos terapéuticos que motivaron la utilización de corticoides por vía sistémica o consultas de urgencia o agravamiento sintomático simultáneamente con deterioro de la funcionalidad respiratoria).

El BASALT fue un estudio de 3 grupos paralelos con 2 comparaciones principales: eficacia de la estrategia de ASP respecto de la modalidad de ASS y eficacia de la modalidad de ASP respecto del ASONe. Los intervalos hasta el primer fracaso terapéutico se estimaron con curvas de Kaplan-Meier y se compararon con pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos de Cox, se compararon las evoluciones entre los grupos, en relación con diversas variables de confusión, tales como el centro del estudio y el VEF1 basal. Los análisis se realizaron en las poblaciones con intención de tratar.

Resultados

Los grupos de ASP, ASONe y ASS estuvieron integrados por 114, 115 y 113 enfermos, respectivamente. Las características basales de los participantes fueron similares en los tres grupos; todos los pacientes presentaban asma leve a moderada persistente, con un VEF1 promedio de 86% del valor esperado y con una PC20 (concentración de metacolina que indujo una caída del VEF1 del 20%) inferior a 3 mg/ml. El puntaje promedio del Asthma Control Questionnaire fue de 0.75. Los índices de interrupción prematura de los protocolos fueron similares en los 3 grupos.

El intervalo hasta el fracaso terapéutico (criterio principal de valoración) fue similar en los sujetos asignados a las 3 estrategias; los índices de fracaso a los 9 meses, estimados con curvas de Kaplan-Meier, fueron de 22% (IC del 97.5%: 14% a 33%; 24 eventos) en el grupo de ASP, 20% (IC 97.5%: 13% a 30%, 21 eventos) en el grupo de ASONe y 15% (IC 97.5%: 9% a 25%; 16 eventos) en el grupo de ASS. El hazard ratio (HR) para la estrategia ASP respecto de la modalidad ASONe fue de 1.2 (IC 97.5%: 0.6 a 2.3; p = 0.68); para el abordaje ASP respecto de la estrategia ASS fue de 1.6 (IC 97.5%: 0.8 a 3.3; p = 0.18), en tanto que el HR fue de 1.4 (IC 97.5%: 0.6 a 2.9; p = 0.35) al comparar las estrategias de ASONe y de ASS (comparación secundaria). Los índices de fracaso terapéutico a los 9 meses en las curvas de Kaplan-Meier motivaron diferencias de 2 puntos en promedio (-10 a 14) entre los grupos ASP y ASONe y de 7 puntos (-5 a 19) entre los grupos ASP y ASS.

Sin embargo, los índices de fracaso terapéutico no difirieron entre los grupos cuando se incluyeron en los modelos todos los episodios de fracaso terapéutico (0.43 eventos por personas/años [p/a] en el grupo ASP en comparación con 0.27 eventos por p/a en el grupo ASONe y 0.25 eventos por p/a en el grupo ASS; p = 0.21). Los HR para la estrategia ASP respecto de las modalidades ASONe y ASS fueron de 1.5 y 1.7, respectivamente. El HR para la modalidad ASONe respecto de la estrategia ASS fue de 1.2.

La dosis mensual promedio de beclometasona fue mayor en los grupos de ASP (1 610 µg) y de ASONe (1 617 µg) en comparación con la modalidad de ASS (832 µg; p = 0.01 para ambas comparaciones).

Durante el estudio, la necesidad de terapia con CI tendió a reducirse; alrededor de 40% de los enfermos presentó asma con control aceptable en una o más visitas, en ausencia de tratamiento con beclometasona.

El número de días de ausentismo laboral o escolar fue bajo en los 3 grupos; sin embargo, el odds ratio (OR) fue más alto en el grupo ASONe respecto de la modalidad ASP (OR = 2.0; p = 0.01) o ASS (OR = 4.3; p < 0.001).

Los índices de exacerbaciones asmáticas (incluso de episodios múltiples) fueron semejantes en los 3 grupos (0.23 eventos por p/a para la modalidad ASP en comparación con 0.21 eventos por p/a entre los enfermos asignados a la estrategia ASONe y 0.12 eventos por p/a en los pacientes controlados con la modalidad ASS).

Los HR fueron de 1.1, 2.0 y 1.9 al comparar la estrategia ASP y ASONe, las modalidades ASP y ASS y los grupos ASONe y ASS, respectivamente. El porcentaje promedio de fracasos terapéuticos que evolucionó a exacerbaciones no difirió significativamente entre los enfermos de los 3 grupos. Lo mismo sucedió al considerar la función pulmonar y los síntomas asmáticos. Sin embargo, la reactividad de las vías aéreas se agravó en los enfermos asignados a la estrategia ASP en comparación con la modalidad ASONe (p < 0.006). En cambio, no se registraron diferencias importantes al comparar el grupo ASS con los dos grupos restantes.

Los niveles de ONe y el recuento de eosinófilos en esputo fueron similares en los 3 grupos. No obstante, el incremento del ONe fue mayor en el grupo ASS respecto del grupo ASONe (p = 0.007). No se encontraron diferencias al comparar las estrategias ASONe y ASP y las modalidades ASS y ASP.

La etnia (p = 0.001) y la reversibilidad de la obstrucción bronquial luego de la inhalación de salbutamol (p = 0.004) fueron factores predictivos del tiempo hasta el fracaso terapéutico. El origen hispánico (OR = 3.6) y la etnia negra (OR = 2.1) se asociaron con un riesgo significativamente más alto de fracaso terapéutico en comparación con los sujetos blancos no hispánicos (p < 0.02 en ambos casos). Estos hallazgos se confirmaron en los modelos de variables múltiples. De manera llamativa, el VEF1 basal, el flujo espiratorio máximo, los síntomas, el ONe y el recuento de eosinófilos en esputo no predijeron el fracaso terapéutico.

Se comprobó una asociación significativa entre la etnia y la eficacia de las estrategias ASS y ASP. De hecho, entre los participantes hispánicos, el fracaso terapéutico se evitó mejor con el abordaje ASP en comparación con el ASS. En los sujetos blancos no hispánicos, se observó el patrón opuesto. Los HR para el fracaso terapéutico con el esquema ASP respecto del ASS en los sujetos blancos no hispánicos y en los pacientes hispánicos fueron de 4.50 y de 0.30, respectivamente (p = 0.01). En comparación con los enfermos asignados a las modalidades ASONe y ASS, en los participantes asignados al grupo ASP, se observó una interacción entre la estacionalidad y el fracaso terapéutico, el cual fue 4 veces más alto en otoño.

Discusión

En el estudio, el índice de episodios de agravamiento del asma (fracaso terapéutico) asociado con la estrategia ASS (aplicar 2 disparos de beclometasona en dosis bajas cada vez que se requirió el uso de salbutamol para lograr el alivio de los síntomas) no fue más bajo que el que se registró en los pacientes en quienes el ajuste de la dosis se basó en la valoración del profesional (grupo ASP). Por su parte, el ajuste de la dosis de beclometasona, en función de los valores de ONe (ASONe) determinados cada 6 semanas no se acompañó de índices más bajos de fracasos terapéuticos, respecto de la estrategia ASP.

Sin embargo, el número de días sin asistencia al trabajo o a la escuela como consecuencia de la presencia de síntomas asmáticos y la dosis acumulada de CI fueron significativamente más bajos en el grupo ASS, respecto del abordaje ASP, considerada la modalidad óptima de atención. No obstante, las desventajas de la modalidad de ASP incluyen su complejidad y la imposibilidad de conocer las variaciones temporales en el control del asma, entre visita y visita. Las mismas limitaciones son aplicables al ajuste de la dosis sobre la base del recuento de eosinófilos en esputo, del ONe o de la valoración de la reactividad a la metacolina; además, todos estos procedimientos son difíciles de aplicar en la práctica diaria. Aunque la determinación del ONe representa el procedimiento más sencillo en este sentido, el abordaje que consistió en ajustar la dosis en función de los cambios del ONe no fue superior en eficacia, respecto de las otras estrategias.

En el Beclomethasone plus Salbutamol Treatment (BEST), la terapia combinada por demanda con beclometasona más salbutamol fue superior al uso de salbutamol por demanda e igual de eficaz que la estrategia que consistió en el uso diario de beclometasona dos veces por día más salbutamol por demanda. Los resultados del BEST son similares a los del BASALT, ya que, en ambos casos, la modalidad de utilizar los dos fármacos por demanda se asoció con una reducción de la dosis acumulada de CI. El ajuste personal de la dosis de la medicación en función de los síntomas evita demoras en el tratamiento; por ejemplo, cuando los pacientes presentan exacerbaciones asociadas con las variaciones estacionales o con infecciones virales. De hecho, los enfermos asignados a la modalidad ASP tuvieron más exacerbaciones durante el otoño (período en el cual son frecuentes las infecciones virales y las exposiciones a alérgenos). Asimismo, en un trabajo previo, el incremento de la dosis de CI en cuatro veces, ante la presencia de agravamiento sintomático, redujo la necesidad de terapia con corticoides por vía oral. Según las observaciones del presente estudio, la estrategia que se basa en el ASS parece ser apropiada para la mayoría de los enfermos con asma leve a moderada persistente; en cambio, podría ser menos apta para los pacientes que perciben mal el deterioro sintomático. Los pacientes con escasa adhesión al tratamiento reflejan el grupo de enfermos asignados, en este estudio, a la modalidad de ASS, ya que los primeros, por lo general, solo usan la medicación cuando se encuentran sintomáticos. Los estudios futuros serán de ayuda para comprender los mecanismos involucrados en las diferencias étnicas encontradas en la presente investigación.

Conclusión

En los sujetos adultos con asma leve a moderada persistente, las modalidades terapéuticas que consisten en el ajuste de la dosis según los síntomas y los niveles de ONe no parecen ser superiores a la modalidad que incluye el ajuste de la dosis según la valoración global del profesional, en términos del fracaso terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología