Comparan la Eficacia de la Monoterapia con Carbegolina y Pegvisomant y el Tratamiento Combinado con ambos Fármacos para la Acromegalia

• AUTOR : Higham C, Atkinson A, Trainer P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effective Combination Treatment With Cabergoline and Low-Dose Pegvisomant in Active Acromegaly: A Prospective Clinical Trial
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(4):1187-1193, Abr 2012
• MICRO : En los enfermos con acromegalia activa, la terapia combinada con carbegolina y pegvisomant es más eficaz que cualquiera de los agentes utilizados aisladamente, en términos de la reducción de los niveles del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina.

Introducción

En un trabajo de 2001, el 97% de los enfermos con acromegalia resistente al tratamiento respondieron a la terapia con el antagonista de los receptores para la hormona de crecimiento pegvisomant, en términos de la normalización de los valores del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-1, por sus siglas en inglés). Otros estudios llevados a cabo con posterioridad confirmaron estas primeras observaciones y demostraron la eficacia y seguridad del tratamiento con pegvisomant, administrado una vez por semana. La dosis promedio de pegvisomant, necesaria para logar la normalización de los niveles de IGF-1, es de 15 a 20 mg por día aunque en ocasiones se han utilizado dosis de hasta 60 mg diarios. Los autores destacan la importancia del ajuste apropiado de la dosificación para obtener el efecto deseado. Sin embargo, el costo elevado del fármaco limita considerablemente su aplicabilidad en la clínica diaria.

La carbegolina es un agonista de la dopamina derivado del cornezuelo de centeno, asociado con normalización de los niveles del IGF-1 y de la hormona de crecimiento en el 20% al 30% de los pacientes con acromegalia. Un metanálisis reciente confirmó la respuesta bioquímica en el 34% de los enfermos con acromegalia, tratados con carbegolina. En ciertos pacientes, la combinación de carbegolina con análogos de la somatostatina puede inducir beneficios adicionales.

La carbegolina, sin embargo, no ha sido aprobada para el tratamiento de los pacientes con acromegalia; la escasa información disponible, por otra parte, no permite establecer conclusiones en relación con el papel de este fármaco en dichos enfermos. No obstante, la carbegolina se asocia con ventajas importantes, especialmente atribuibles a su excelente perfil de tolerabilidad y su bajo costo.

El pegvisomant se utilizó con éxito en combinación con los análogos de la somatostatina para disminuir los niveles del IGF-1 y mejorar la calidad de vida; además, según los hallazgos de una investigación previa, la terapia combinada con pegvisomant más análogos de la somatostatina sería más favorable en términos de costos y eficacia, respecto de la monoterapia con pegvisomant. En otro estudio, los enfermos tratados con ambos fármacos requirieron en promedio 5 mg menos de pegvisomant en comparación con los pacientes tratados únicamente con este último agente, de forma tal que la combinación no ofrecería ningún beneficio económico. Más aun, el tratamiento combinado puede motivar trastornos en el metabolismo de la glucosa. Hasta la fecha, señalan los investigadores, ningún grupo evaluó la eficacia del pegvisomant en combinación con los agonistas dopaminérgicos, una estrategia que podría ser favorable tanto en términos clínicos como económicos. En el presente estudio prospectivo, realizado en diversos centros del Reino Unido, se determinó la eficacia del pegvisomant en dosis bajas en combinación con carbegolina en sujetos con acromegalia activa.

Pacientes y métodos

La investigación de diseño abierto se llevó a cabo en cinco instituciones; incluyó 24 enfermos de más 18 años con acromegalia y aumento de los niveles del IGF-1 en ausencia de tratamiento o al interrumpir la terapia con agonistas dopaminérgicos durante seis semanas o con análogos de la somatostatina por doce semanas. En total, 19 enfermos completaron la investigación.

Los participantes cumplieron una fase inicial de 18 semanas durante las cuales se ajustó la dosis de la carbegolina, desde 0.5 mg dos veces por semana hasta 1 mg dos veces por semana en la sexta semana en caso de que los valores del IGF-1 permanecieran elevados. Eventualmente, la dosis se incrementó en la semana 12 a 0.5 mg diarios. En la semana 18 se agregó pegvisomant en dosis de 10 mg por día, en tanto que en la semana 30 se interrumpió el tratamiento con carbegolina; por ende, el protocolo incluyó una fase final de 12 semanas durante las cuales los enfermos sólo recibieron pegvisomant, en dosis de 10 mg diarios. Los pacientes fueron sometidos a absorciometría de rayos X de energía dual al inicio y en la semana 42. El criterio primario de valoración fue la diferencia en los niveles del IGF-1. También se determinaron las concentraciones de hormona de crecimiento, glucosa, hemoglobina glucosilada (HbA1c), prolactina y fracciones de lípidos en diferentes momentos, durante la investigación. Cada cuatro semanas se determinaron los signos vitales y se realizaron controles de la glucemia en ayunas y de las enzimas hepáticas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y gamma glutamiltransferasa). Los enfermos completaron el cuestionario AcroQol y efectuaron pruebas de tolerancia a la glucosa. Los niveles del IGF-1 se conocieron mediante ensayo inmunométrico por quimioluminiscencia. Los valores normales, en relación con la edad, se basaron en los resultados de 1 499 muestras obtenidas en adultos sanos. Se valoró la concentración plasmática del pegvisomant.

Los valores del IGF-1 se expresaron en forma absoluta y como porcentaje del límite superior de normalidad. Para los análisis estadísticos, los niveles del IGF-1, de prolactina y de hormona de crecimiento se transformaron en logaritmos. Los datos longitudinales se compararon con pruebas ANOVA para mediciones repetidas y análisis post hoc de Bonferroni.

Resultados

El ajuste de la dosis de carbegolina en el transcurso de las 18 semanas no se asoció con reducciones significativas de los niveles del IGF-1; sin embargo, en dos enfermos (11%) la concentración del IGF-1 se normalizó en asociación con el tratamiento con 0.5 mg por día. En la semana 30, luego de 12 semanas de terapia combinada con carbegolina y pegvisomant en dosis bajas, los niveles del IGF-1 disminuyeron en forma significativa (p < 0.001); en 13 enfermos (68%), la concentración se normalizó.

Una vez interrumpida la terapia con carbegolina, la monoterapia con pegvisomant durante 12 semanas se asoció con incrementos de los niveles del IGF-1 (p = 0.002); sólo cinco sujetos (26%) mantuvieron la respuesta.

Los niveles de la hormona de crecimiento no se modificaron en asociación con la monoterapia con carbegolina o el tratamiento combinado con carbegolina más pegvisomant; la interrupción de la administración de carbegolina indujo un aumento significativo de los niveles de la hormona de crecimiento, respecto de los valores de inicio (p = 0.006) y de los registrados durante la monoterapia con carbegolina (p = 0.002).

No se registraron diferencias importantes en los niveles del pegvisomant en las distintas fases de tratamiento; en dos enfermos, la concentración fue indetectable hacia la semana 42. La repetición de los análisis con la exclusión de estos dos pacientes mostró los mismos resultados.

Sólo un participante presentó niveles de prolactina por encima de la normalidad; el enfermo tuvo normalización del IGF-1 durante la monoterapia con carbegolina; los niveles de prolactina disminuyeron durante la administración de 0.5 mg diarios de carbegolina, en la semana 18.

Globalmente, la concentración sérica de prolactina se redujo en la semana 18, después del ajuste de la dosis de carbegolina (p = 0.001); los niveles no se modificaron después de 12 semanas de terapia combinada pero volvieron a aumentar cuando se interrumpió la administración de carbegolina. No obstante, los niveles se mantuvieron por debajo de los registrados al inicio.

El tratamiento combinado se asoció con un leve incremento del peso corporal (p < 0.05 respecto de los valores basales). En general, no se registraron diferencias en los niveles de la glucosa o de las fracciones de lípidos entre las fases de tratamiento. En condiciones basales, siete enfermos presentaron intolerancia a la glucosa o diabetes en la prueba de tolerancia oral, en comparación con tres pacientes durante la administración única de carbegolina, tres sujetos durante la terapia combinada y cuatro enfermos, durante la fase de monoterapia con pegvisomant. No se detectaron cambios en la masa magra o la masa grasa total en la absorciometría de rayos X de energía dual, después de finalizado el protocolo. No se comprobaron cambios en la calidad de vida entre los grupos de tratamiento.

Un enfermo presentó trastornos en las pruebas funcionales hepáticas durante la monoterapia con 1 mg de carbegolina dos veces por semana, motivo por el cual fue retirado del protocolo. Las principales anormalidades fueron la elevación de las transaminasas, un mes después de la colecistectomía laparoscópica por litiasis vesicular. Las alteraciones se atribuyeron al tratamiento posquirúrgico con antibióticos y desaparecieron al mes de interrumpida la terapia antibacteriana y con carbegolina. Otro paciente presentó infección del tracto respiratorio inferior. Ningún efecto adverso grave se atribuyó al tratamiento.

Discusión

En el presente estudio se analizó por primera vez la eficacia de la carbegolina en los pacientes con acromegalia. Los índices de normalización de los niveles del IGF-1 a las 18 semanas de tratamiento, con dosis máxima de 3.5 mg por semana, fueron de 11%. La utilización simultánea de dosis bajas de pegvisomant y carbegolina se asoció con niveles más bajos de IGF-1 respecto de la terapia con cualquiera de los agentes por separado; en el 68% de los enfermos se comprobó la normalización del IFG-1.

En un estudio previo, los factores que predijeron la respuesta a la carbegolina fueron los niveles basales más bajos de IGF-1 y la secreción simultánea de prolactina. Un metanálisis reciente confirmó estas observaciones.

Sin embargo, en la presente investigación, sólo el 11% de los enfermos (n = 2) presentó normalización del IGF-1 luego del tratamiento con 3.5 mg de carbegolina por semana. Además, hacia la semana 18, la disminución de los niveles del IGF-1 fue de sólo 15%.

Algunos trabajos han sugerido que la carbegolina en dosis superiores (de hasta 12 mg por semana) sería más eficaz. No obstante, advierten los autores, la terapia en altas dosis podría asociarse con defectos valvulares cardíacos, tal como lo demostraron dos estudios anteriores con pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con dosis acumuladas altas de agonistas dopaminérgicos, derivados del cornezuelo de centeno.

El agregado de 10 mg diarios de pegvisomant a la carbegolina se asoció con una disminución de la concentración de IGF-1 de 40%. La interrupción del tratamiento con carbegolina en la semana 30 se acompañó de un nuevo incremento de los niveles del IGF-1 y sólo cinco enfermos (26%) mantuvieron la concentración en el espectro de la normalidad. La utilización de ambos fármacos permitiría usar dosis más bajas de pegvisomant, una ventaja sustancial en términos económicos. Los niveles basales del IGF-1 son uno de los factores que determinan la dosis óptima.

A diferencia de la terapia combinada con pegvisomant y análogos de la somatostatina, que se asocia con trastornos en el metabolismo de la glucosa y de las pruebas funcionales hepáticas, el tratamiento con pegvisomant más carbegolina fue seguro en este sentido.

En conclusión, la terapia combinada con carbegolina y dosis bajas de pegvisomant es más eficaz que cualquiera de las monoterapias en términos de la reducción de los niveles del IGF-1. Además, respecto del tratamiento combinado con pegvisomant y análogos de la somatostatina, la carbegolina se tolera bien, se administra por vía oral y es menos costosa que los análogos de la somatostatina. Por otra parte, tanto la carbegolina como el pegvisomant pueden utilizarse una o dos veces por semana. Por último, el uso de carbegolina reduce la necesidad de ajuste de la dosis del pegvisomant, con lo cual se disminuye considerablemente el costo del tratamiento, afirman por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología