Comparan la Eficacia de los Agentes Biológicos en la Psoriasis

• AUTOR : Kim I, West C, O’Neill J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Efficacy of Biologics in Psoriasis: A Review
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 13(6):365-374, 2012
• MICRO : La eficacia de cinco agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave es similar, en términos del índice de enfermos que logran una mejoría del 75% o más en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI-75). A corto plazo, en general, todos ellos se toleran bien.

Introducción

La frecuencia de psoriasis en la población general de los Estados Unidos es del 2% al 3%; la enfermedad se asocia con diversas complicaciones sistémicas, por ejemplo trastornos cardiovasculares y síndrome metabólico. La psoriasis también se asocia con aumento del riesgo de linfomas. El 30% de los enfermos con psoriasis presentan artritis psoriásica. Un porcentaje considerable de pacientes presenta compromiso cutáneo moderado a grave: 3% o más de la superficie corporal total. Esta forma de psoriasis tiene consecuencias psicológicas importantes, deterioro significativo de la calidad de vida y costos sustanciales para los sistemas de salud. Los agentes tópicos, la fototerapia, los fármacos tradicionales y las terapias biológicas representan las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para las distintas formas de psoriasis. El tratamiento se inicia, por lo general, con los agentes más seguros; el agregado o la sustitución por otros fármacos depende de la respuesta clínica y del compromiso global.
El tratamiento sistémico con inmunosupresores, como metotrexato y ciclosporina, suele asociarse con efectos adversos importantes, por ejemplo hepatotoxicidad y toxicidad hematológica, en el primer caso, y daño renal con este último agente.

Agentes biológicos

Los anticuerpos, los receptores solubles de ciertas citoquinas y las proteínas de fusión que se unen a antígenos específicos y citoquinas que inhiben diversas vías involucradas en la etiopatogenia de la enfermedad representan opciones más seguras de tratamiento sistémico para los pacientes con psoriasis moderada a grave. Debido a la especificidad inmunológica, estos agentes por lo general carecen de los efectos adversos asociados con el metotrexato y la ciclosporina. En la actualidad se dispone de cinco agentes biológicos aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA), para la terapia de la psoriasis moderada a grave. Ellos son el adalimumab, el etanercept, el infliximab (inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa [TNF-a], el alefacept (un supresor de los linfocitos T) y el ustekinumab (un inhibidor de las interleuquinas [IL] 12/23).
Los inhibidores del TNF-a se utilizan desde hace diez años, de modo tal que son los agentes para los cuales se dispone de mayor información; fueron inicialmente aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Estos fármacos aumentan el riesgo de infecciones, especialmente de las infecciones del tracto respiratorio superior; en cambio, las infecciones sistémicas son infrecuentes y se han informado sobre todo en los pacientes que utilizan simultáneamente otros fármacos inmunosupresores. El síndrome similar al lupus y la exacerbación de los trastornos desmielinizantes son complicaciones aun más raras. La vinculación con el aumento de la mortalidad por insuficiencia cardíaca y el riesgo de aparición de linfomas u otros tumores todavía no se definió con precisión. Los estudios bioquímicos completos y el rastreo de la tuberculosis están indicados en los enfermos que iniciarán el tratamiento con agentes biológicos. Durante la terapia deben evitarse las inmunizaciones con vacunas con agentes vivos y atenuados.
El adalimumab es un inhibidor del TNF-a, aprobado para el tratamiento de la psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, artritis reumatoidea juvenil y espondilitis anquilosante. Es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de tipo IgG1 que se une con elevada afinidad al TNF-a. El adalimumab se administra por vía subcutánea en dosis de carga de 80 mg, seguidos de 40 mg en semanas alternas. El etanercept es otro inhibidor del TNF-a, con las mismas indicaciones que el adalimumab (con excepción de la enfermedad de Crohn). Es una proteína de fusión, integrada por el receptor de TNF-a unido al fragmento Fc de la IgG, que se une e inactiva el TNF-a. Por lo general se lo administra en dosis de 50 mg una o dos veces por semana durante tres meses; el tratamiento de mantenimiento se realiza con aplicaciones de 50 mg una vez por semana. Las reacciones locales son el efecto adverso más frecuente. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al TNF-a humano. Su uso está aprobado para los pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoidea y espondilitis anquilosante. Se lo administra por vía intravenosa en dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y, luego, cada 8 semanas. Menos del 1% de los enfermos presentan reacciones anafilactoideas.
El alefacept es una proteína humana de fusión, obtenida por ingeniería genética, que se une al antígeno CD2 en los linfocitos T efectores de memoria, de forma tal que inhibe la activación de estas células. En algunos enfermos se asocia con remisiones prolongadas. Su uso sólo ha sido aprobado para los pacientes con psoriasis en placas moderada a grave. Se lo utiliza en dosis de 15 mg por vía intramuscular una vez por semana durante 12 semanas. El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 compartida por la IL-12 e IL-23; dichas citoquinas proinflamatorias tienen un papel decisivo en la etiopatogenia de la psoriasis. La dosis recomendada es de 45 mg por vía subcutánea en las semanas 0 y 4 y, luego, cada 12 semanas.

Objetivo

El principal objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de las terapias biológicas, actualmente disponibles para la psoriasis, a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed. Por lo general, los estudios aplicaron como variable de eficacia el Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75, es decir la mejoría en dicha escala de al menos un 75%. El PASI está considerado el instrumento estándar para valorar la respuesta al tratamiento, ya que permite cuantificar las lesiones de psoriasis en cuarto regiones corporales. Otras escalas utilizadas con frecuencia incluyen la Physician´s Global Assessment (PGA) y el Dermatology Life Quality Index (DLQI). Sólo se consideraron los trabajos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se excluyeron los trabajos realizados en niños y en pacientes con artritis psoriásica.

Resultados

Los ensayos incluidos en la revisión abarcaron entre 54 y 1 230 sujetos, en su mayoría de sexo masculino, de 42 a 47 años, en promedio. Los puntajes promedio basales en el PASI fueron de 14.2 a 32.3. En todos los trabajos se permitió el uso de corticoides tópicos de potencia leve a moderada en la cara y áreas genitales. En los ensayos evaluados, los cinco agentes biológicos aprobados por la FDA fueron eficaces para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. Los porcentajes de enfermos tratados con infliximab, ustekinumab, adalimumab, etanercept y alefacept que lograron 75% de mejoría en el PASI a las 12 semanas fueron de 78.6%, 72.1%, 70.5%, 48.1% y 21%, respectivamente.

Adalimumab

En uno de los estudios, los índices de respuesta en las semanas 12 y 16 fueron de 70.5% y 69.8%, en comparación con 15.1% y 18.9% en el grupo placebo. La dosis más útil fue la de 80 mg cada 15 días, esquema que se asoció con índices de respuesta PASI 75 de 81%. Sin embargo, destacan los autores, esta dosis no ha sido aprobada por la FDA. En la fase de extensión de un estudio, la mayoría de los participantes presentaron respuesta sostenida en la semana 33. La formación de anticuerpos contra el adalimumab puede comprometer la eficacia del fármaco. En un estudio que incluyó la valoración de la calidad de vida, la mejoría en este parámetro fue paralela a la de la respuesta clínica. En los estudios de 12 semanas no se registraron diferencias respecto del placebo en la incidencia de efectos adversos o efectos adversos graves. Aunque no se produjeron infecciones oportunistas, las infecciones no graves fueron más comunes en el grupo de adalimumab, en comparación con el grupo control (28.9% y 22.4%, respectivamente; p = 0.019).

Alefacept

Este fármaco fue estudiado en 507 enfermos en total. En la semana 12 de terapia, 21% de los pacientes tratados con 15 mg por semana alcanzaron la respuesta PASI 75. Doce semanas después de la interrupción del tratamiento, el 74% de los enfermos que habían logrado al menos la respuesta PASI 75 mantenían una reducción del 50%, como mínimo, en el PASI. El fármaco se toleró bien; los efectos adversos más frecuentes incluyeron el prurito, las cefaleas, las infecciones leves, la rinitis, el dolor en el sitio de aplicación y la inflamación local. La frecuencia de tumores no aumentó.

Etanercept

La dosis más eficaz de esta droga fue la de 50 mg, 2 veces por semana, asociada con índices de respuesta PASI 75 de 48.1% en la semana 12. En la semana 24, el 71% de los enfermos que continuaron el tratamiento de mantenimiento con 50 mg semanales mantenían la respuesta. Sin embargo, los resultados no fueron tan alentadores en todos los estudios. El tiempo necesario hasta la respuesta es de 4 a 12 meses; la eficacia por lo general se mantuvo por un año y se asoció con mejoras importantes de la calidad de vida. El etanercept se toleró bien. Del 9% al 14% de los participantes presentaron reacciones locales. Los anticuerpos contra el etanercept no son neutralizantes, de modo que no interfieren en la eficacia.

Infliximab

La dosis más eficaz del infliximab es la de 5 mg/kg por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, seguida de la terapia de mantenimiento cada 8 semanas. El 78.6% y el 82% de los enfermos alcanzaron la respuesta PASI 75 en las semanas 12 y 24, respectivamente. La mejoría persistió hasta la semana 66, en los enfermos tratados con infusiones de infliximab de 5 mg/kg. La aparición de anticuerpos contra el fármaco (22.9%) se asocia con pérdida de la eficacia. En un estudio, el 6% de los pacientes debió interrumpir el protocolo por reacciones asociadas con la infusión. Se refirieron dos enfermos con síntomas similares al lupus; dos pacientes con reacción de Mantoux negativa y con radiografías de tórax normales presentaron tuberculosis.

Ustekinumab

La dosis de carga de 90 mg fue más eficaz respecto de la de 45 mg, los índices PASI 75 fueron de 72.1% y 66.9%, respectivamente, en la semana 12. La respuesta máxima se comprobó entre las semanas 24 y 28, con índices de 76.1% a 85%. El aumento de la frecuencia de la administración (cada 8 semanas en vez de cada 12 semanas) fue más eficaz en los enfermos con respuesta parcial (más de 50%, pero menos de 75% de mejoría en el PASI). La frecuencia de infecciones fue similar en todos los grupos.

Discusión

En general, los beneficios en el PASI 75 se correlacionaron con mejoras en la calidad de vida; al analizar los porcentajes ponderados de enfermos con psoriasis moderada a grave que presentaron respuesta de al menos 75% en el PASI se constató una eficacia similar para el infliximab, el ustekinumab y el adalimumab. La dosis más alta de adalimumab, no aprobada por la FDA, se asoció con la mayor eficacia en términos del PASI 75 en la semana 12.
Durante los tres meses de las investigaciones no se registraron aumentos en los índices de infecciones o de enfermedades malignas; sin embargo, la seguridad a largo plazo sólo puede establecerse con seguimientos prolongados. En términos de rentabilidad, posiblemente el infliximab, el adalimumab y el etanercept sean los agentes más beneficiosos. En los estudios futuros se deberá contemplar la utilización de otros fármacos, tal como ocurre en la práctica diaria. Por el momento, no es posible establecer si alguno de estos agentes biológicos es realmente más eficaz que otro; con excepción del alefacept, el 70% de los enfermos tratados lograron la respuesta PASI 75 hacia la semana 24. El alefacept, sin embargo, se asoció con eficacia sostenida, incluso después de interrumpida la terapia. En conclusión, a la hora de decidir cuál de estos agentes es el más apropiado para un enfermo en particular se deben considerar diversos factores, tales como el costo, la preferencia del paciente, la tolerancia, los efectos adversos, el esquema de dosificación y la vía de administración, señalan por último los autores.

Ref : DERMA.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología