Comparan la Eficacia de un Esquema con Antraciclinas con el Tratamiento Convencional en Pacientes con Cáncer de Ovarios Avanzado

• AUTOR :  Aravantinos G, Fountzilas G, Dimopoulos M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Carboplatin and Paclitaxel versus Cisplatin, Paclitaxel and Doxorubicin for First-Line Chemotherapy of Advanced Ovarian Cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Study
• CITA : European Journal of Cancer 44(15):2169-2177, Oct 2008
• MICRO : Comparación de la eficacia y la toxicidad del tratamiento estándar para el cáncer de ovarios avanzado con carboplatino y paclitaxel con un esquema compuesto por cisplatino, paclitaxel y doxorrubicina.

 

Introducción

En diversos estudios se ha demostrado la superioridad de los esquemas en los que se combinan derivados del platino y taxanos respecto de aquellos sin taxanos en cuanto a la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP) de la enfermedad y la supervivencia promedio en pacientes con cáncer de ovarios avanzado. Por este motivo, la combinación de estos dos grupos de fármacos es actualmente el tratamiento de primera línea en las pacientes con este tumor.

La combinación de paclitaxel y carboplatino sería tan eficaz como la de cisplatino y paclitaxel, pero la primera parece asociarse con menor incidencia de efectos adversos, a la vez que permite la administración de quimioterapia en forma ambulatoria. Por estos motivos, el primer esquema es actualmente el de elección y el utilizado como control en los ensayos clínicos de investigación.

Por otro lado, antes de la aparición de los compuestos de platino ya se había demostrado la eficacia de las antraciclinas en el tratamiento de los tumores avanzados de ovario, y en 2 metanálisis publicados recientemente se observó que los esquemas que contenían derivados del platino y antraciclinas se asociaban con supervivencia más prolongada que los esquemas sin aquéllas. Por este motivo, en los últimos años se han diseñado estudios para evaluar la eficacia de esquemas con taxanos, antraciclinas y derivados del platino en esta población. Según los resultados preliminares de uno de estos estudios, el tratamiento con 75 mg/m² de cisplatino, 175 mg/m² de paclitaxel y 50 mg/m² de doxorrubicina sería eficaz, pero parece asociarse con toxicidad grave. En otro ensayo clínico, en el que los dos primeros fármacos se combinaron con dosis crecientes de doxorrubicina, se observaron resultados similares. En este último, se verificó respuesta completa en el 89% de los pacientes pero con elevada incidencia de neutropenia grado 4, trombocitopenia y toxicidad renal.

En el presente ensayo clínico se comparó la eficacia del esquema tradicional, compuesto por carboplatino y paclitaxel, con la de un esquema con cisplatino, paclitaxel y doxorrubicina asociado con el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) en pacientes con adenocarcinoma de ovarios avanzado.

Pacientes y métodos

En este estudio multicéntrico, prospectivo y de fase III participaron 14 hospitales oncológicos de Grecia. Los criterios de inclusión abarcaron el diagnóstico histológico de carcinoma epitelial de ovario estadio FIGO IIc, III o IV, no haber recibido quimioterapia con anterioridad, parámetros normales de laboratorio, puntaje en escala ECOG -que evalúa el compromiso general por la enfermedad- mayor o igual a 2, ausencia de síntomas o signos de insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria, la inclusión en el estudio dentro de las 6 semanas de realizada la laparoscopia y el consentimiento de las pacientes. Las mujeres con enfermedad no evaluable con valores de CA-125 normales o elevados al inicio del estudio fueron incorporadas pero no se incluyeron en el análisis en el que se valoró la respuesta a la quimioterapia.

Las participantes fueron clasificadas según el estadio del tumor y la presencia de enfermedad residual. Fueron divididas al azar en dos grupos: uno recibió el tratamiento estándar con 175 mg/m² de paclitaxel y 7 AUC de carboplatino y, el segundo, fue tratado con el esquema compuesto por paclitaxel en dosis de 175 mg/m², 40 mg/m² de doxorrubicina y 75 mg/m² de cisplatino, asociados con 0.263 mg de lenograstim (G-CSF), por vía subcutánea, entre el séptimo y el undécimo días. El tratamiento se aplicó cada 3 semanas y todas las pacientes recibieron 6 ciclos, excepto las que presentaban progresión de la enfermedad o toxicidad grave.

Antes del inicio del tratamiento se efectuó hemograma e ionograma y se evaluó la función hepática, la función renal y la concentración plasmática de CA-125. Además, se realizó una radiografía de tórax, electrocardiograma y una tomografía axial computarizada abdominal. El hemograma se repitió a los 14 días del inicio del primer ciclo y luego, durante ese ciclo, según indicación médica. En cada ciclo se evaluó hemograma, hepatograma y la función renal.

La quimioterapia se inició únicamente si el recuento de neutrófilos era superior o igual a 1.5 x 10⁹/l y el recuento de plaquetas, superior o igual a 100 x 10⁹/l. El tiempo de espera hasta la recuperación del recuento de neutrófilos antes de la indicación del G-CSF fue de una semana y para la recuperación del recuento de plaquetas, de 2 semanas. Las pacientes que luego de este período no presentaban el número adecuado de plaquetas fueron excluidas del estudio, en tanto que aquellas que requirieron de 2 semanas para la normalización del recuento de plaquetas, recibieron los ciclos siguientes cada 4 semanas, con una reducción de la dosis del 25% de todos los fármacos. Asimismo, la dosis de quimioterapia se redujo en un 25% y 50% en las pacientes que presentaban plaquetopenia grado 3 y 4, respectivamente, mientras que aquellas que tuvieron neutropenia febril recibieron un esquema de profilaxis con G-CSF en los ciclos siguientes. Asimismo, en las pacientes que presentaron deterioro de la función renal se modificó la dosis de cisplatino, y se redujo la dosis de todos los fármacos en aquellas que presentaron mucositis grado 2 o más grave o neurotoxicidad grado 2 según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en tanto que ante la aparición de reacciones graves de hipersensibilidad o toxicidad cardíaca se suspendió el paclitaxel. Cada 3 ciclos se evaluó la respuesta de la enfermedad a menos que se verificaran datos inequívocos de progresión.

Los objetivos principales del tratamiento fueron comparar la supervivencia global (SG) y la SLP en los dos grupos. Secundariamente, se evaluó la tasa de respuesta y el perfil de toxicidad de los dos tratamientos. Para la definición de respuesta y de toxicidad se utilizaron los criterios de la OMS. La SG se definió como el período entre la asignación del tratamiento y la muerte por cualquier causa, en tanto que la SLP se estableció como el intervalo entre la asignación del tratamiento y el diagnóstico de progresión de la enfermedad o hasta el momento del fallecimiento por cualquier causa.

También se compararon las características de las pacientes, la respuesta y la toxicidad.

Todos los criterios de valoración, excepto la respuesta, la toxicidad y las características del tratamiento, se analizaron según la intención de tratar. Las características del tratamiento y la toxicidad se evaluaron en función del tratamiento recibido, mientras que la respuesta se analizó en las pacientes con enfermedad evaluable al inicio del estudio.

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre febrero de 1999 y marzo de 2004. Se incluyeron 451 mujeres, de las cuales 223 fueron asignadas al tratamiento estándar. Las características de las pacientes de los dos grupos fueron similares. La mediana de edad fue de 60 años en el grupo de tratamiento estándar y de 59 en el otro. El 69% de las pacientes tenía tumores estadio III y el 23%, estadio IV. El 69.5% del grupo que recibió tratamiento estándar y el 66% de aquellas tratadas con el esquema en estudio tenían tumores serosos. El 66% de las primeras y el 58% de las segundas mostraban un puntaje en la escala ECOG de 0. El 59% presentaba enfermedad residual mayor de 2 cm luego de la laparoscopia inicial.

En general, ambos tratamientos fueron bien tolerados y, con respecto a la toxicidad, sólo se observó mayor incidencia de neutropenia febril en el grupo que recibió la combinación de cisplatino, paclitaxel y doxorrubicina (12% contra 4% en el otro grupo). Durante el seguimiento se produjeron 5 muertes secundarias a toxicidad: 4 en el grupo del esquema en estudio y una en el que recibió el tratamiento estándar. Cuatro de las pacientes que fallecieron tenían un puntaje de 2 en la escala ECOG.

Se administraron 2 369 ciclos de quimioterapia y aproximadamente el 87% con las dosis preestablecidas.

La respuesta al tratamiento se pudo evaluar en el 72% de las pacientes. La tasa de respuesta global fue del 69% (intervalo de confianza del 95% [IC]: 61-76%) en el grupo que recibió el tratamiento estándar y del 64% (IC: 56-71%) en el asignado al esquema en estudio, en tanto que la tasa de respuesta completa fue del 43% y 36%, respectivamente. La mediana de seguimiento fue de 57.5 meses y el 70% de las pacientes presentó progresión. En el grupo que recibió paclitaxel, cisplatino y doxorrubicina se observó una prolongación marginal de la SLP (mediana de 13.25 contra 18.13 meses), mientras que la mediana de la SG fue de 37.97 meses en el grupo que recibió el tratamiento estándar y de 44.33 meses en el grupo tratado con el esquema en estudio. La tasa estimada de SLP a 5 años fue del 22.2% (IC: 16-28%) y del 26.6% (IC: 20-33%), mientras que la de SG fue del 38.9% (IC: 31-45%) y 40.6% (IC: 33-48%), respectivamente.

En el análisis multifactorial, los factores asociados con mayor riesgo de muerte en el grupo que recibió paclitaxel, cisplatino y doxorrubicina fueron la edad, el índice de funcionalidad, el estadio del tumor y la presencia de enfermedad residual. El riesgo de progresión fue un 25.5% más bajo en las pacientes tratadas con el esquema en estudio respecto del tratamiento estándar. Las variables asociadas con una SLP más breve fueron el mayor compromiso funcional, el estadio más avanzado del tumor y la presencia de enfermedad residual mayor o igual a 2 cm.

Cuando se analizó el tiempo hasta el fracaso del tratamiento -definido como el intervalo entre la asignación del tratamiento y el diagnóstico de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa- no se encontraron diferencias entre los dos grupos.

Discusión

Actualmente, la combinación de carboplatino y paclitaxel es el tratamiento de primera elección para el cáncer epitelial de ovario y el carcinoma peritoneal primario. Sin embargo, la mayoría de las pacientes que recibe este esquema presenta recurrencia de la enfermedad y fallece porque la afección es resistente al tratamiento.

En este estudio se analizó la utilidad de agregar una antraciclina al esquema estándar. Se utilizó doxorrubicina -la antraciclina con mayor información a favor como tratamiento de primera línea en el cáncer de ovarios-, el cisplatino -para evitar la mielotoxicidad secundaria a la combinación de carboplatino con la doxorrubicina- y el paclitaxel.

El esquema de 3 fármacos no resultó superior al tratamiento estándar en cuanto a la SG y al intervalo hasta el fracaso del tratamiento, y sólo se observó una superioridad marginal respecto de la SLP.

Estos resultados se condicen con los de otros estudios publicados, en los que se comparó el esquema de carboplatino y paclitaxel con la combinación del esquema estándar con epirrubicina, en los que no se obtuvieron mejores resultados con el agregado de la antraciclina. Tanto en esos ensayos clínicos como en el presente estudio se observó una diferencia de casi 5 meses en cuanto a la SLP y de 7 meses respecto de la SG a favor del esquema con antraciclinas, aunque ésta no fue significativa. Además, se observó una disminución del riesgo de progresión con el esquema de 3 fármacos, pero este beneficio se ve opacado por la toxicidad secundaria, mayor que la que se presenta con el esquema tradicional.

En este ensayo clínico se observó una leve superioridad del esquema con antraciclinas en relación con la SLP, que se debería fundamentalmente a la SLP más corta en las pacientes que recibieron el tratamiento convencional. Asimismo, en el análisis multifactorial se verificó una disminución cercana al 25% del riesgo de progresión de la enfermedad cuando se utilizó el esquema con antraciclinas, pero esta diferencia no se asoció con el aumento de la supervivencia.

En el estudio GOGO182-ICON5, en el que se incluyeron más de 4 000 pacientes con cáncer de ovarios avanzado y se compararon diferentes esquemas de quimioterapia, se concluyó que el agregado de un tercer fármaco citotóxico no aumentaría la SLP o la SG en esta población. Recientemente, en un ensayo clínico de fase II en el que al esquema tradicional de carboplatino y paclitaxel se le agregó epirrubicina e ifosfamida, se comparó su eficacia respecto del tratamiento convencional y se verificó un aumento de la SG (65 meses con el tratamiento con 4 fármacos y 51 meses con el convencional) y de la supervivencia a 5 años (50% y 43%, respectivamente). Si se considera que más del 50% de las pacientes incorporadas presentaba enfermedad residual luego de la cirugía, el aumento de la supervivencia es aún más significativo.

Los resultados de este estudio reavivaron la posibilidad de que la incorporación de un tercer fármaco citotóxico mejore la evolución de las pacientes con cáncer de ovarios avanzado. Además, son promisorios los resultados preliminares de ensayos clínicos en los que se evaluó el agregado de bevacizumab, cetuximab y erlotinib, entre otros, al tratamiento convencional.

Especialidad: Bibliografía - Oncología