Comparan la Eficacia y la Seguridad de la Gatifloxacina y del Cloranfenicol en la Fiebre Tifoidea no Complicada

• AUTOR : Arjyal A, Basnyat B, Dolecek C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Gatifloxacin versus Chloramphenicol for Uncomplicated Enteric Fever: An Open-Label, Randomised, Controlled Trial
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(6):445-454, Jun 2011
• MICRO : Aunque la gatifloxacina y el cloranfenicol se asocian con una eficacia similar en los enfermos con fiebre tifoidea, la menor duración del tratamiento, la incidencia más baja de efectos adversos y el costo inferior sugieren que la gatifloxacina podría ser la opción terapéutica de primera línea, al menos en los países en vías de desarrollo.

Introducción

El serotipo typhi (ST) y el serotipo paratyphi A (SPTA) de Salmonella enterica son los agentes responsables de la fiebre tifoidea, una infección que se transmite por vía fecal-oral y que afecta, principalmente, a los niños. Esta infección es una causa importante de mortalidad en todo el mundo. En ciertas partes del sur de Asia, la incidencia de la fiebre tifoidea en los niños es muy alta, de unos 573 casos por 100 000 persona/años. Desde la década del cincuenta y hasta la aparición de cepas con resistencia a múltiples fármacos (RMF) a principios de la década del noventa, el cloranfenicol ha sido el tratamiento de elección para esta infección. Posteriormente, las fluoroquinolonas se transformaron en la terapia de primera línea; no obstante, la resistencia a las fluoroquinolonas de primera generación (ciprofloxacina y ofloxacina) también redujo las posibilidades terapéuticas.

Los trabajos que compararon la eficacia de las fluoroquinolonas y del cloranfenicol han dado resultados discordantes; hasta ahora, sin embargo, ningún grupo comparó la utilidad de este último antibiótico respecto de la gatifloxacina, una nueva fluoroquinolona, en el tratamiento de la fiebre tifoidea en los niños. Dos trabajos recientes realizados en Katmandú, Nepal, refirieron un índice bajo de resistencia al cloranfenicol en ST y SPTA (1.7% y 1.2%, respectivamente). Igualmente, la frecuencia de cepas con RMF en Asia parece haber disminuido.

Una investigación realizada en Nepal y otra en Vietnam sugirieron que la gatifloxacina es eficaz para el tratamiento de la fiebre tifoidea, asociada con cepas resistentes al ácido nalidíxico. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de la gatifloxacina respecto del cloranfenicol en adultos y niños de Nepal, con fiebre tifoidea no complicada.

Pacientes y métodos

Fueron reclutados niños y adultos asistidos en el departamento de urgencia del Patan Hospital, entre 2006 y 2008. Los pacientes referían fiebre de más de 3 días de duración y tenían un diagnóstico clínico compatible con fiebre tifoidea. Se excluyeron los enfermos de menos de 2 años o de menos de 10 kg, con shock, ictericia, hemorragia gastrointestinal o síntomas sugestivos de fiebre tifoidea grave. Tampoco se incluyeron los pacientes que habían recibido cloranfenicol, quinolonas, cefalosporinas de tercera generación o macrólidos en la semana previa, entre otros criterios de exclusión. Los sujetos tratados anteriormente con amoxicilina o cotrimoxazol, sin respuesta, pudieron participar en el estudio.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con gatifloxacina en dosis de 10 mg/kg/día en una única toma durante 7 días (GAT) o a cloranfenicol en dosis de 75 mg/kg/día en cuatro tomas, durante 14 días (CLO). Sin embargo, el tratamiento con CLO se acortó en los enfermos con hemocultivos negativos, quienes fueron tratados durante 8 días como mínimo o hasta 5 días después de la desaparición de la fiebre. La GAT se administró durante 7 días en todos los casos.

Los pacientes no fueron internados; fueron controlados diariamente en sus hogares, cada 12 horas durante 10 días (en el grupo de GAT), por 14 días (en el grupo de CLO) o hasta la curación. Los profesionales controlaron a los enfermos a los 8 y 15 días, al mes y a los 3 y 6 meses. En los días 1, 8 y 15 se tomaron muestras de sangre para estudios bioquímicos de rutina, incluso de la glucemia; entre los días 2 a 7 los pacientes efectuaron controles de la glucemia y al tercer mes se determinaron los niveles de la hemoglobina glucosilada. Los hemocultivos se efectuaron al inicio y, en los pacientes con resultados positivos, al octavo día. Igualmente, se tomaron muestras de materia fecal para estudios microbiológicos durante la primera visita y, en los enfermos con resultados positivos, nuevamente al terminar el tratamiento, al mes y a los 3 y 6 meses. Los patógenos involucrados se identificaron con pruebas convencionales; se estableció la concentración inhibitoria mínima (CIM) para la amoxicilina, azitromicina, cloranfenicol, cotrimoxazol, ácido nalidíxico, ofloxacina, ciprofloxacina, tetraciclinas, gatifloxacina y ceftriaxona.

El criterio principal de valoración fue el fracaso terapéutico definido en presencia de alguno de los siguientes hallazgos: persistencia de fiebre superior a los 37.5 ºC al décimo día de tratamiento; necesidad de tratamiento de rescate con ofloxacina o ceftriaxona; fracaso microbiológico (hemocultivos positivos para ST o SPTA al octavo día); recaída y aparición de complicaciones asociadas con la fiebre tifoidea. El tiempo hasta el fracaso terapéutico fue el lapso que transcurrió entre la primera dosis de antibióticos hasta el día en el que se detectó el primer evento definitorio de fracaso terapéutico. La variable principal de análisis se determinó en la totalidad de la muestra y en los pacientes con cultivos positivos.

El tiempo hasta la desaparición de la fiebre, el tiempo hasta la recaída hasta el día 31, 62 o a los 6 meses y la persistencia de bacterias en materia fecal en los controles del mes y de los 3 y 6 meses fueron parámetros secundarios de análisis.

El trabajo estuvo diseñado para demostrar la superioridad de la gatifloxacina respecto del cloranfenicol. La incidencia acumulada de eventos se analizó con gráficos de Kaplan-Meier; las comparaciones se evaluaron con modelos de regresión de Cox. El riesgo absoluto de fracaso terapéutico hasta los 31 días en ambos grupos se comparó con estimaciones de Kaplan-Meier y errores estándar, según la fórmula de Greenwood.

El tiempo hasta el fracaso terapéutico también se valoró según el germen involucrado y la edad de los enfermos (< 16 años o ≥ 16 años).

Resultados

La muestra de estudio abarcó a 844 pacientes con una mediana de edad de 16 años (9 a 22); 418 enfermos fueron tratados con CLO y 426 fueron asignados a GAT. Las características basales de los pacientes de ambos grupos fueron similares. El porcentaje de enfermos con infección confirmada microbiológicamente y fracaso terapéutico fue similar en los dos grupos: 14 entre los tratados con CLO y 12 entre los pacientes que recibieron GAT (hazard ratio [HR] del tiempo hasta el fracaso de 0.85; IC 95%: 0.40 a 1.86; p = 0.70).

En 5 enfermos tratados con GAT, la fiebre persistió al décimo día; dos de ellos estuvieron afebriles en el día 11 y no requirieron tratamiento de rescate, mientras que los 3 sujetos restantes fueron tratados favorablemente con ceftriaxona por vía intravenosa en dosis de 50 mg/kg/día en una única dosis, por 7 días. Los 5 pacientes asignados al CLO que requirieron medicación de rescate fueron tratados con éxito con ofloxacina en dosis de 20 mg/kg/día en dos tomas, durante 7 días.

Dos pacientes del grupo de GAT con fracaso microbiológico tuvieron fiebre persistente y fueron controlados con ceftriaxona en dosis de 50 mg/kg, también durante 7 días. Todos los enfermos con recaídas (7 pacientes en el grupo de CLO y 4 en el grupo de la GAT; 5 y 3 de ellos, respectivamente, con confirmación microbiológica) recibieron ofloxacina y se recuperaron.

No se registraron diferencias importantes entre los grupos en los parámetros secundarios de análisis; la mediana del tiempo hasta la desaparición de la fiebre fue de 3.95 días en el grupo de CLO y de 3.90 días en el grupo de GAT; el tiempo hasta la recaída hasta los días 31 y 62 tampoco difirió entre los dos grupos.

El 10% (16 de 157) y el 9% (14 de 160) de las muestras de materia fecal de los pacientes tratados con CLO y GAT, respectivamente, fueron positivas para ST o para SPTA. El porcentaje de muestras fecales positivas entre el mes y el sexto mes fue bajo en los dos grupos, del 2% y del 0%, en igual orden al mes (p = 0.12). Al final de los 3 meses, solo un paciente tratado con CLO tuvo un coprocultivo positivo.

El riesgo de fracaso terapéutico fue levemente superior en los enfermos tratados con CLO (p = 0.09); al analizar subgrupos seleccionados de enfermos se comprobó que dicho fenómeno fue esencialmente atribuible al alto porcentaje de fracasos terapéuticos entre los enfermos con cultivos negativos y al mayor índice de recaídas hasta el día 31 (HR del tiempo hasta la recidiva de 0.22; IC 95%: 0.05 a 1.01; p = 0.05). La mediana de la duración del tratamiento con CLO fue de 9 días en los enfermos con cultivos negativos. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre la duración del tratamiento y el tiempo hasta la recaída (HR de 0.93; IC 95%: 0.66 a 1.30; p = 0.66).

La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve; la frecuencia fue algo superior en los enfermos con cultivos positivos. El 25% de los pacientes con cultivos positivos tratados con CLO presentó al menos un efecto adverso en comparación con el 16.9% en los sujetos que recibieron GAT. Tres enfermos tratados con CLO presentaron un recuento de glóbulos blancos de 1 500 a

1 999 x 106/l entre los días 5 y 8 de tratamiento, que obligó a su interrupción. Ningún paciente tuvo leucopenia grado 3 o 4, hipoglucemia grado 4 o complicaciones graves asociadas con la enfermedad.

El 73% de las cepas de ST y de SPTA fue resistente al ácido nalidíxico y menos del 1% tuvo RMF (n = 2 cepas de ST aisladas de enfermos tratados con GAT). Dos cepas de SPTA (una en cada grupo) fueron resistentes al CLO. Entre los enfermos con cultivos positivos y asignados a la GAT, la resistencia al ácido nalidíxico se asoció significativamente con desaparición más lenta de la hipertermia (HR de 0.57; p = 0.002), una asociación que no se observó entre los sujetos asignados al CLO (p = 0.21).

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que tanto el cloranfenicol como la gatifloxacina son muy eficaces para el tratamiento de las infecciones por ST o por SPTA. Los dos antibióticos se asociaron con un buen perfil de tolerancia. Los hallazgos muestran que la gatifloxacina es igual de eficaz, pero no superior, que el cloranfenicol, un hecho que debe ser particularmente tenido en cuenta en aquellos ámbitos caracterizados por un índice elevado de resistencia al ácido nalidíxico, pero con una frecuencia muy baja de resistencia al cloranfenicol.

El estudio es el más amplio realizado hasta la fecha y el primero en comparar estos dos antibióticos en una población esencialmente pediátrica. Entre los enfermos con cultivos negativos, si bien ambos antibióticos fueron eficaces, la gatifloxacina se asoció con índices más bajos de recidiva clínica.

Una de las principales limitaciones en los trabajos en pacientes con fiebre tifoidea tiene que ver con la baja sensibilidad de los hemocultivos, positivos solo en el 40% al 50% de los casos, motivo por el cual en la mayoría de los casos el diagnóstico es clínico y el tratamiento, empírico.

Los autores señalan que los antibióticos que se utilizaron en el estudio tienen propiedades farmacológicas diferentes; el cloranfenicol se utiliza en 4 tomas por día durante 14 días, mientras que la gatifloxacina se administra una única vez por día durante 7 días, una ventaja indudable en términos de la adhesión al tratamiento. Si bien los dos fármacos se toleraron bien, la frecuencia de anorexia, náuseas, diarrea y mareos fue mayor entre los pacientes asignados al tratamiento con cloranfenicol.

Un estudio reciente realizado en Canadá en pacientes de edad avanzada sugirió que la gatifloxacina podría asociarse con trastornos en el metabolismo de la glucosa, motivo por el cual en el presente estudio se efectuaron controles seriados de la glucemia. El fenómeno mencionado motivó la interrupción de la comercialización del antibiótico en los Estados Unidos y en Canadá. En el presente estudio, el porcentaje de enfermos con hiperglucemia grado 2 entre el segundo y el séptimo día de tratamiento fue mayor en el grupo de la gatifloxacina; no obstante, no se registraron diferencias en dicho parámetro en los días 15 y 30. Igualmente, la concentración de la hemoglobina glucosilada al tercer mes fue semejante en ambos grupos. La hiperglucemia registrada en el estudio de Canadá podría atribuirse a una disminución de la función renal en asociación con la edad, de forma tal que en estos casos parece ser prudente la reducción de la dosis de la gatifloxacina.

Conclusiones

Los autores indican que las opciones de tratamiento para la fiebre tifoidea son escasas y que la gatifloxacina es útil en los sujetos sanos y relativamente jóvenes; en cambio, su uso podría no ser apropiado en las personas de más de 50 años o en los pacientes con diabetes o insuficiencia renal.

La mayoría de los trabajos previos en pacientes con diagnóstico de fiebre tifoidea incluyó pacientes internados, una situación que no refleja la práctica médica habitual de los países de bajos recursos económicos. En este contexto, una ventaja importante de los dos fármacos evaluados es su bajo costo. Los autores concluyen señalando que, si bien la gatifloxacina y el cloranfenicol se asocian con una eficacia similar en los enfermos con fiebre tifoidea, la menor duración del tratamiento, la incidencia más baja de efectos adversos y el costo inferior sugieren que la gatifloxacina podría ser la opción de primera línea para el tratamiento de la fiebre tifoidea en los países en vías de desarrollo.

Especialidad: Bibliografía - Infectología