Comparan la Exposición Sistémica y el Perfil de Tolerabilidad del Armodafinilo en Personas Jóvenes y en las de Edad Avanzada

• AUTOR : Darwish M, Kirby M, Robertson Jr P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Systemic Exposure to Armodafinil and Its Tolerability in Healthy Elderly versus Young Men: An Open-Label, Multiple-Dose, Parallel-Group Study
• CITA : Drugs & Aging 28(2):139-150, 2011
• MICRO : El armodafinilo es un fármaco que se utiliza para el abordaje de la somnolencia excesiva por distintas causas. La exposición sistémica al fármaco y a sus metabolitos es mayor en personas de edad avanzada en comparación con los jóvenes. Este fenómeno no genera cambios en el perfil de tolerabilidad del fármaco, el cual es aceptable para ambos grupos.

 

Introducción

El armodafinilo, isómero de larga duración del racemato de modafinilo, es un fármaco promotor del estado de vigilia, del grupo de los no anfetamínicos. En pacientes con somnolencia excesiva asociada con trastornos por cambio de turno laboral, apnea obstructiva del sueño tratada con presión positiva continua de vías aéreas o narcolepsia, el armodafinilo mejora significativamente el estado de vigilia durante el día o turno correspondiente. Además, si bien no ha sido aprobado para esta indicación, se ha demostrado que el agente mejora la somnolencia excesiva producida por el desfasaje horario luego de un viaje largo en avión (jet lag).

A diferencia del modafinilo, que contiene isómeros de corta y larga duración en partes iguales, el armodafinilo está compuesto sólo por el isómero de eliminación más lenta (R-isómero). Aunque tiene una vida media similar al modafinilo, el armodafinilo alcanza una concentración plasmática más alta y presenta menores fluctuaciones.

La apnea obstructiva del sueño y la narcolepsia son trastornos del sueño frecuentes en los adultos mayores. La prevalencia de la primera varía entre el 30% y el 60% en los mayores de 60 años, mientras que la narcolepsia suele aparecer durante la adolescencia pero, por lo general, se diagnostica muchos años después.

Dado que la edad disminuye la capacidad funcional de muchos órganos, lo cual influye sobre la distribución y eliminación de los fármacos, es importante comprender las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo en los adultos mayores con el fin de optimizar su uso en esta población. El armodafinilo se metaboliza, principalmente, en el hígado y se excreta por orina como metabolitos farmacológicamente inactivos. Los mecanismos que intervienen en este metabolismo son la hidrólisis ácida, para formar el metabolito R-modafinilo ácido, y el sistema enzimático citocromo P450 3A4, para formar el modafinilo sulfona.

Según los resultados de un ensayo previo, la exposición sistémica resultó ser más alta, y el cociente de eliminación, más bajo, en adultos mayores comparado con personas jóvenes. El presente estudio se llevó a cabo con el fin de evaluar el efecto de la edad sobre la exposición sistémica al armodafinilo y a sus principales metabolitos circulantes (R-modafinilo ácido y modafinilo sulfona) luego de la administración de múltiples dosis, además de investigar el perfil de tolerabilidad del fármaco en adultos mayores y en personas jóvenes.

Métodos

Se diseñó un estudio abierto, de grupos paralelos y dosis múltiples, cuyos participantes fueron divididos en dos grupos: un grupo de adultos mayores y un grupo de personas jóvenes. La exposición sistémica al fármaco se determinó mediante el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (ABC_t) y la concentración plasmática máxima (C_máx). Como objetivos secundarios, además de la tolerabilidad, se consideraron los siguientes parámetros farmacocinéticos: tiempo para alcanzar la C_máx, cociente aparente de eliminación plasmática total luego de la administración oral (CL/F), volumen aparente de distribución luego de la administración no intravenosa, constante de eliminación terminal y vida media de eliminación.

Del estudio participaron personas sanas de cualquier origen étnico con una edad comprendida entre los 18 y los 45 años (para el grupo de jóvenes) o de 65 años o más (para el grupo de adultos mayores), y un índice de masa corporal de entre 18 y 30 kg/m². Alrededor de un tercio del grupo de adultos mayores tenían 75 años o más.

El primer día del estudio, los participantes recibieron 50 mg de armodafinilo. Al segundo día, se les administró una dosis de 100 mg. Desde el tercer día y hasta el séptimo, cada paciente recibió 150 mg/día. Se extrajeron muestras de sangre para la evaluación de los parámetros farmacocinéticos inmediatamente antes de la administración del fármaco en los días 5, 6 y 7. Durante el séptimo día se extrajeron varias muestras de sangre luego de la última dosis, y también en los días 8, 9 y 10. Se determinó la concentración plasmática del armodafinilo y de sus dos metabolitos principales en cada una de las muestras mediante la técnica de cromatografía líquida de alta eficacia. Asimismo, se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de la sustancia y sus metabolitos, y se examinó la tolerabilidad mediante el registro de efectos adversos, hallazgos de laboratorio, signos vitales, electrocardiograma, examen físico, examen semiológico cutáneo y medicación concomitante.

Resultados

Cincuenta pacientes (25 en cada grupo) fueron incluidos en el estudio. De los del grupo de adultos mayores, 17 tenían entre 65 y 74 años, y 8 tenían 75 años o más. El promedio de edad fue de 71.3 años para el grupo de adultos mayores y de 33.9 años para el grupo de personas jóvenes.

Del análisis farmacocinético del armodafinilo surge que la exposición sistémica total del grupo de adultos mayores fue aproximadamente un 15% mayor que en el grupo de los jóvenes. Asimismo, los valores del CL/F fueron aproximadamente un 12% más bajos y la vida media fue alrededor de 1.2 hora más prolongada en el grupo de adultos mayores comparado con el otro grupo. Por lo tanto, el ABC_t y la C_máx obtuvieron una correlación positiva con la edad, mientras que el CK/F se correlacionó negativamente. Al analizar los subgrupos de adultos mayores, se observó que los resultados descriptos pueden atribuirse principalmente al subgrupo de pacientes de 75 años o más, ya que en estos la exposición sistémica fue aproximadamente un 27% más alta que en los sujetos jóvenes, mientras que en los de 65 a 74 años, la exposición sistémica fue sólo un 10% más alta que en el grupo de los jóvenes. A su vez, el CL/F fue un 21% más bajo en el primer subgrupo y un 9% más bajo en el segundo subgrupo.

En cuanto a los metabolitos del armodafinilo, el ABC_t resultó ser cualitativamente similar entre ambos grupos en estudio, aunque se observaron diferencias cuantitativas. Sin embargo, sólo para el caso del R-modafinilo ácido estas diferencias resultaron ser significativas. Los valores del ABC_t para este metabolito fueron aproximadamente un 73% más altos en el grupo de adultos mayores que en el de los pacientes jóvenes y la C_máx fue un 61% mayor, pero la vida media resultó ser similar en ambos grupos. Por su parte, los valores del ABC_t para modafinilo sulfona fueron aproximadamente un 15% más bajos en los adultos mayores que en los jóvenes y la C_máx, un 16% menor. En el caso del modafinilo sulfona, las diferencias descriptas no resultaron ser estadísticamente significativas. Sin embargo, su vida media resultó ser más prolongada para el grupo de adultos mayores que para el otro grupo, lo que sugiere que la tasa de eliminación de este metabolito puede estar disminuida en las personas de edad avanzada.

De acuerdo con el análisis de tolerabilidad, los efectos adversos encontrados con mayor frecuencia fueron cefaleas, náuseas, insomnio y mareos. Todos estos tuvieron una intensidad leve, con excepción de un caso de infección de vías aéreas superiores de intensidad moderadamente grave que no fue considerado como relacionado con el fármaco en estudio. No se informaron efectos adversos graves y ninguno de los participantes debió interrumpir el estudio por esta causa.

Discusión

Según los hallazgos del presente trabajo, la exposición sistémica al armodafinilo es aproximadamente un 15% más alta en personas de 65 años o más que en las de entre 18 y 45 años. Esta diferencia resultó ser más importante en los pacientes de mayor edad (75 años o más), ya que en este subgrupo la exposición sistémica fue un 27% mayor que en los jóvenes. Otros parámetros farmacocinéticos también reflejan la mayor exposición sistémica en los mayores, ya que se observó un CL/F 12% más bajo y una vida media 8% más prolongada en estos que en los jóvenes. Al igual que lo observado para la exposición sistémica, la disminución del cociente de eliminación fue más importante en los de edad más avanzada, con un CL/F 21% más bajo y una vida media 21% más prolongada.

En el caso de los metabolitos, los cuales no contribuyen con la actividad del fármaco, la exposición al R-modafinilo ácido fue notablemente más alta (73%) en el grupo de adultos mayores en comparación con el de personas jóvenes, mientras que no se observaron diferencias significativas entre los grupos para el modafinilo sulfona. Los hallazgos para el R-modafinilo ácido son opuestos a lo que podría esperarse, ya que la concentración plasmática de este metabolito en el grupo de adultos mayores debería ser menor (y no mayor) que la de los jóvenes, debido a la menor capacidad de metabolización de los primeros.

Los hallazgos del presente estudio son comparables con los de un estudio previo sobre el efecto de la edad en la farmacocinética del modafinilo, en el cual se encontró un ABC 19% mayor y un CL/F 12.5% menor en los pacientes de mayor edad en comparación con los más jóvenes. Por lo tanto, en la práctica clínica debe considerarse el uso de dosis menores de armodafinilo en pacientes de edad avanzada, al igual que lo recomendado para el modafinilo.

Asimismo, los autores reconocen como limitaciones del estudio al pequeño número de personas evaluadas en el subgrupo de adultos mayores de 75 años o más, lo cual limita el poder para detectar diferencias estadísticamente significativas entre estos sujetos y el otro grupo o subgrupo. También, se menciona como limitación la amplia variabilidad observada en algunos valores del subgrupo de pacientes de 75 años o más, así como la falta de evaluación de los efectos farmacodinámicos del agente.

Por último, el armodafinilo fue bien tolerado en esta población de personas sanas y no se observaros diferencias significativas en el perfil de tolerabilidad entre los distintos grupos.

Conclusión

Luego de la administración de múltiples dosis de armodafinilo, la exposición sistémica fue aproximadamente un 15% más alta en personas de 65 años o más que en sujetos de entre 18 y 45 años. La mayor exposición fue aún más importante en los pacientes de mayor edad (75 años o más).

Si bien una mayor exposición sistémica en adultos mayores no parece tener efectos sobre el perfil de tolerabilidad del armodafinilo, se debe considerar el uso de dosis más bajas de este fármaco en pacientes de edad avanzada cuando se la utiliza para el manejo de la somnolencia excesiva asociada con trastornos por cambio de turno laboral, apnea obstructiva del sueño o narcolepsia.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología