Comparan la Seguridad de Dos Esquemas de Terapia Hormonal Combinada Continua en Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR : Samsioe G, Hruska J
• TITULO ORIGINAL : Optimal Tolerability of Ultra-Low-Dose Continuous Combined 17Beta-Estradiol and Norethisterone Acetate: Laboratory and Safety Results
• CITA : Climacteric 13(1):34-44, Feb 2010
• MICRO : La terapia hormonal combinada continua en dosis ultra bajas (0.5 mg de estradiol más 0.25 o 0.1 mg de acetato de noretisterona) se asocia con un excelente perfil de seguridad en lo que a parámetros metabólicos concierne. La elevada seguridad, asimismo, garantiza la continuidad del tratamiento.

 

Introducción

La sudoración, los sofocos y los trastornos del sueño son las manifestaciones más comunes durante el período climatérico. La terapia exclusiva con estrógenos o con una combinación de estrógenos y progesterona representan opciones de primera línea para el alivio de los síntomas posmenopáusicos; la terapia hormonal también protege contra la osteoporosis. La dosis eficaz varía de una paciente a otra y, aunque no se puede conocer de antemano la dosis óptima para cada enferma, siempre es recomendable comenzar con la dosis más baja que sea posible.

En los últimos años, la administración continua de los preparados hormonales ha ganado gran aceptación, ya que un amplio porcentaje de mujeres no desea presentar sangrado por deprivación hormonal.

La recomendación de utilizar las dosis más bajas posibles surgió fundamentalmente a partir de los resultados del Women’s Health Initiative (WHI); las diferencias entre las mujeres tratadas con estrógenos más progesterona en comparación con aquellas que sólo recibieron estrógenos generaron preocupación por los posibles efectos adversos asociados con las progestinas. Por ende, se recomienda el uso de las dosis más bajas de estrógenos y del componente progestacional. De acuerdo con informes anteriores, el acetato de noretisterona (NETA) en dosis de 0.1 mg es suficiente para lograr la protección endometrial cuando se lo utiliza en combinación con 1 mg de estradiol (E2). También se analizaron la eficacia y la seguridad de los preparados con dosis ultra bajas (0.5 mg de E2 más 0.25 mg de NETA y 0.5 mg de E2 más 0.1 mg de NETA), lo que implica una reducción del 50% en la dosis del E2 y del 80% en la dosis del NETA en comparación con los preparados convencionales de terapia hormonal combinada continua (THcc) con 1 mg de E2 más 0.5 mg de NETA.

Actualmente, el único esquema de THcc con dosis ultra bajas disponible en el mercado consiste en 0.5 mg de E2 más 0.1 mg de NETA. Un estudio previo reveló que la THcc con dosis ultra bajas de estradiol y de NETA es útil para aliviar los síntomas climatéricos; además, no se asocia con modificaciones en la densidad mamaria, otra ventaja muy importante. El objetivo del presente estudio fue evaluar el perfil de seguridad clínico y de laboratorio asociado con este producto en una subpoblación de mujeres del Clinical study on Hormone dose Optimisation in Climacteric symptoms Evaluation (CHOICE).

Materiales y métodos

Los autores recuerdan que el CHOICE fue un estudio aleatorizado de 24 semanas de duración, controlado con placebo, multicéntrico, a doble ciego y de grupos paralelos. Dicho estudio tuvo por objeto evaluar la eficacia y la seguridad de dos preparados de THcc en dosis ultra bajas. Las participantes fueron asignadas a uno de 3 grupos: 0.5 mg de E2 más 0.1 mg de NETA (grupo 0.1); 0.5 mg de E2 más 0.25 mg de NETA (grupo 0.25) o placebo. Las mujeres completaron un período de 2 a 3 semanas sin medicación antes de la aleatorización, para conocer la intensidad basal de los síntomas menopáusicos, y debían ingerir un comprimido por día durante las 24 semanas del estudio.

El ensayo abarcó 577 mujeres sanas posmenopáusicas de 44 a 65 años (55.5 años en promedio), con útero intacto. Para ser incluidas las mujeres debían referir 50 episodios o más de sofocos moderados a graves por semana, ausencia de menstruaciones en los 12 meses previos o amenorrea espontánea durante 6 meses, con niveles de hormona folículo estimulante (FSH) de más de 40 mUI/ml y de estradiol de menos de 25 pg/ml. El espesor endometrial (valorado con ecografía) debía ser inferior a los 5 mm. Se excluyeron las mujeres que habían recibido terapia hormonal en las semanas anteriores, las que tenían el antecedente de cáncer de mama u otras neoplasias dependientes de estrógenos, las que padecían hiperplasia endometrial no tratada o hemorragia genital anormal y las pacientes obesas o muy fumadoras, entre otros criterios de exclusión.

Las participantes fueron sometidas a una evaluación clínica al inicio y al final del estudio. A aquellas que interrumpieron el protocolo en forma prematura se les efectuó un estudio citológico cervical y una ecografía transvaginal. Se tomaron muestras de sangre al inicio y a las 12 y 24 semanas; también se efectuó mamografía al comienzo y a las 24 semanas. El estudio bioquímico incluyó la determinación de la FSH, del E2, de las globulinas de unión a hormonas sexuales (SHBG) y del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). En las 158 mujeres nórdicas que formaban parte de la población de estudio se determinaron, además, las fracciones de lípidos, los parámetros hemostáticos (fibrinógeno, factor VII, antitrombina III, inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), el factor V Leiden, la proteína C y la proteína S) y las variables relacionadas con el metabolismo de la glucosa (glucemia en ayunas y hemoglobina glucosilada [HbA1c]).

Los efectos adversos, que se clasificaron en graves y no graves, se valoraron en 575 participantes. Se tuvo en cuenta su intensidad y el grado de certeza para relacionarlos con el tratamiento (en orden decreciente: probablemente, posiblemente o no asociados con la terapia). El análisis estadístico incluyó pruebas de chi al cuadrado, de Kruskall-Wallis y de Wilcoxon, según el caso. También se realizaron análisis de tipo ANCOVA. Las comparaciones de los parámetros lipídicos, de glucemia y de hemostasia en las mujeres nórdicas se realizaron con pruebas ANOVA.

Resultados

El análisis de seguridad abarcó 181 pacientes que pertenecían al grupo 0.25, 194 mujeres que integraban el grupo 0.1, y 200 mujeres que conformaron el grupo placebo. Los parámetros metabólicos se analizaron en las mujeres nórdicas (n = 158).

Ninguno de los dos esquemas de THcc en dosis ultra bajas indujo cambios significativos en los parámetros lipídicos o en los niveles de lipoproteínas, tampoco en las variables de hemostasia o en el metabolismo de la glucosa.

Mediante un análisis ANCOVA se registró un efecto significativo en el grupo 0.25 sobre el colesterol total a las 12 semanas (p = 0.001) y a las 24 semanas (p = 0.013), también sobre el colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) en la semana 24 (p = 0.017) y sobre el colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) en la semana 12 (p = 0.03). No se registraron cambios en los niveles de triglicéridos en ningún momento de evaluación, en ninguno de los grupos.

Se comprobó una diferencia significativa del tratamiento sobre la HbA1c entre el grupo 0.25 y el grupo placebo en las semanas 12 y 24 (p = 0.010 y 0.001, respectivamente) y entre el grupo 0.1 y el placebo en los 2 momentos de valoración (p = 0.037 y 0.021, en igual orden). No se observaron diferencias de significación entre los dos grupos activos. Ninguno de los tratamientos indujo modificaciones sustanciales en la glucemia en ayunas.

Se registró un descenso significativo del fibrinógeno al comparar los grupos 0.25 y 0.1 con el grupo placebo en la semana 12 (p = 0.010 y 0.002, respectivamente). Asimismo, se comprobó un descenso sustancial del factor VII cuando se compararon los grupos 0.25 y placebo en la semana 12 (p = 0.014) y 24 (p < 0.001); también al comparar el grupo 0.1 y el grupo placebo en la semana 24 (p = 0.007). Se encontró un descenso significativo en los niveles de la antitrombina III en la semana 12 (p = 0.001) y la semana 24 (p = 0.007) al cotejar los grupos 0.25 y placebo. Cuando se comparó entre el grupo 0.1 y el grupo placebo, también se hallaron reducciones significativas (p < 0.001 y p = 0.018 en la semana 12 y 24, respectivamente). La proteína C disminuyó significativamente al comparar el grupo 0.25 y el grupo placebo en la semana 12 (p < 0.001) y en la semana 24 (p = 0.004), y al hacerlo entre el grupo 0.1 y el grupo placebo en la semana 12 (p = 0.018). No se observaron diferencias importantes entre los grupos activos; tampoco se registraron cambios significativos en la concentración de la proteína S o del PAI-1.

Se observó un aumento significativo de los niveles de las SHBG y un descenso del IGF-1 desde el inicio hasta las semanas 12 y 24 en ambos grupos activos. Sin embargo, sólo una minoría de pacientes presentó valores de estos parámetros por fuera del espectro de normalidad. El 10% y el 18% de las mujeres del grupo 0.25 y 0.1, respectivamente, presentaron niveles de la SHBG por encima de los valores normales en la semana 24. Ninguna participante presentó una concentración de SHBG por encima del umbral de referencia. La concentración del IGF-1 estuvo por debajo del umbral de normalidad en el 1% y en el 2% de las mujeres de los grupos 0.25 y 0.1, respectivamente. El IGF-1 estuvo por encima del valor superior de referencia en el 1% de las participantes del grupo 0.25.

Los dos esquemas de THcc se asociaron con una incidencia muy baja de hemorragia (moderada o intensa) o de sangrado menor; la frecuencia fue similar a la que se registró en el grupo placebo. Los dos preparados se asociaron con muy pocos cambios mamográficos.

Ninguna de las participantes de los grupos activos presentó modificaciones en el peso corporal o en la presión arterial en el transcurso de las 24 semanas del estudio. La histología del cuello de útero fue normal en todos los casos y no se detectaron cambios clínicamente relevantes en la ultrasonografía vaginal, en los parámetros vitales ni en el examen clínico o ginecológico.

El recuento de glóbulos blancos y las plaquetas fueron las únicas variables hematológicas que se modificaron (aumento o disminución) en una minoría de mujeres asignadas a la THcc. El cambio bioquímico más frecuente fue el aumento de los niveles de la creatinina en los grupos 0.1 y 0.25; sin embargo, dicha modificación ocurrió en muy pocas participantes.

La distribución de los efectos adversos fue similar en los 3 grupos. Los eventos cardiovasculares fueron menos frecuentes en los grupos activos (2% en el grupo 0.25 y 4% en el grupo 0.1) en comparación con el grupo placebo (6%). Los efectos adversos más frecuentes fueron respiratorios, torácicos o mediastinales; las manifestaciones más habituales incluyeron la cefalea, la nasofaringitis y la hemorragia vaginal. La mayoría de los efectos adversos ocurrió con una frecuencia similar en los 3 grupos. La incidencia de sangrado vaginal fue mayor en los grupos 0.1 y 0.25 respecto del grupo placebo.

La mayoría de los efectos adversos tuvo una intensidad leve o moderada. El 9% de las mujeres del grupo placebo tuvo efectos adversos graves en comparación con el 10% de las asignadas al grupo 0.1 y con el 4% entre las del grupo 0.25. El dolor abdominal, la diarrea y los sofocos fueron las únicas manifestaciones que aparecieron en más de una mujer.

El porcentaje de pacientes con efectos adversos posiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento fue similar en los 3 grupos. La hemorragia vaginal fue el efecto adverso que con mayor frecuencia se consideró posiblemente o probablemente relacionado con la THcc.

Se registraron efectos adversos graves en 14 participantes (3%; 1% en cada grupo); la distribución fue similar entre los grupos y en la mayoría de los casos los efectos no se consideraron relacionados con la terapia.

El índice de interrupción prematura del protocolo fue muy bajo; el 94% de las pacientes del grupo 0.25 y el 91% de las participantes del grupo 0.1 completaron el estudio, en comparación con sólo un 80% en el grupo placebo. Los efectos adversos motivaron el cese anticipado de la terapia en 2% de las pacientes del grupo 0.25, en el 6% de las mujeres del grupo 0.1 y en el 8% de las participantes del grupo control.

Discusión

Los resultados de la presente investigación indican que el perfil de seguridad de los preparados de THcc con dosis ultra bajas de estrógenos y de progesterona es similar al del placebo. Este fenómeno es particularmente importante, ya que los medios y la comunidad en general han prestado más atención a los posibles riesgos de estos medicamentos y no a los beneficios asociados con su uso. En el presente trabajo no se constató un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, tal vez como consecuencia de las dosis ultra bajas utilizadas. De hecho, se sabe que este efecto adverso se vincula con la dosis y con el tipo de progestina.

El NETA no ejerce efectos glucocorticoides; de allí el menor riesgo de complicaciones tromboembólicas que se observa con este fármaco en comparación con el acetato de medroxiprogesterona o con la progesterona.

En un subgrupo de mujeres se valoraron los parámetros lipídicos, de hemostasia y del metabolismo de la glucosa; casi todos los cambios fueron leves y transitorios, y no se registraron diferencias importantes al final del estudio. Cabe mencionar, añaden los autores, que la mayoría de las modificaciones metabólicas se producen durante los primeros meses de terapia, por lo que parece muy poco probable que el tratamiento prolongado se asocie con cambios no detectados durante las 24 semanas de la investigación.

El análisis detallado de las variables hemostáticas reveló un descenso de los factores procoagulantes: fibrinógeno y factor VII; sin embargo, no se puede establecer si la disminución en los niveles de la proteína C y en la antitrombina II representa un mecanismo compensatorio. De todos modos, añaden los expertos, ninguna prueba ni conjunto de estudios de la cascada de la coagulación es de utilidad para predecir el riesgo de tromboembolismo venoso.

La disminución de la HbA1c es de particular importancia en el contexto de la actual pandemia de diabetes, agregan los especialistas. Diversos estudios sugirieron que el tratamiento hormonal protege contra la aparición de diabetes. El presente trabajo también muestra resultados favorables en ese sentido, a pesar de que se utilizaron dosis ultra bajas de estrógenos y de progestina.

El IGF-1 tiene una función esencial en el crecimiento celular; diversos trabajos sugirieron una asociación entre los niveles altos del IGF-1 y el mayor riesgo de ciertos cánceres, por ejemplo, de mama, pulmón y colon. Más aún, el IGF-1 es un fuerte mitógeno en líneas celulares dependientes de los estrógenos. La SHBG fija las hormonas sexuales y por ende, disminuye su biodisponibilidad. En el presente estudio se constató una disminución significativa del IGF-1 y un aumento de la SHBG en los dos grupos de tratamiento activo. Por ahora, sin embargo, no se pueden establecer conclusiones definitivas sobre estas observaciones, señalan los expertos.

La información en conjunto sugiere que el perfil de seguridad mejora considerablemente al emplear preparados con dosis hormonales más bajas. La reducción de los efectos adversos, sin que se pierda la eficacia, garantiza una mayor adhesión al tratamiento; en el presente trabajo sólo el 9% de las mujeres del grupo 0.1 y el 6% de las pacientes del grupo 0.25 interrumpieron prematuramente el estudio por toxicidad, en comparación con cifras superiores al 20% en las pacientes tratadas con los esquemas hormonales convencionales. A pesar de los resultados del WHI, no debe olvidarse que los mismos no son aplicables a mujeres de alrededor de 50 años, destacan los autores. Este fenómeno, en combinación con la introducción de nuevos preparados hormonales, más seguros, sin duda ayudará a reconsiderar algunos prejuicios relacionados con la terapia hormonal y permitirá que un mayor número de mujeres reciba el tratamiento más apropiado para el alivio de los síntomas climatéricos, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología