Comparan los Modelos Estáticos y Dinámicos para Estimar Interacciones entre Fármacos

• AUTOR : Perdaems N, Blasco H, Bouzom F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Predictions of Metabolic Drug-Drug Interactions Using Physiologically Based Modelling: Two Cytochrome P450 3A4 Substrates Coadministered with Ketoconazole or Verapamil
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(4):239-258, 2010
• MICRO : Los algoritmos corporales totales de farmacocinética basados en la fisiología mejoran la estimación de las interacciones al simular los perfiles de concentración en función del tiempo con la incorporación de otros parámetros farmacocinéticos.

 

Introducción

La evaluación de los riesgos de las interacciones metabólicas entre medicamentos (IMM) resulta de gran importancia, dado que puede conducir a restricciones en la prescripción, retiro de la comercialización o falta de aprobación por parte de los organismos de control. A tal fin, se efectúan modelos in vitro de IMM durante el proceso de investigación de los fármacos que se interpretan sobre la base de normativas propuestas por la FDA.

La mayor parte de los modelos predictivos de estas interacciones se efectúan por medio del análisis del área bajo la curva (ABC) de concentración en función del tiempo de un fármaco (sustrato) que se administra junto con otro (inhibidor). En estos modelos se calculan diferentes parámetros, entre los que se destacan la fracción del sustrato que se metaboliza por la vía inhibida (F_m,CYP), la constante de inhibición (Ki), la constante de la tasa de degradación natural del sistema enzimático citocromo P450, la constante de la tasa máxima de inactivación, la concentración del inhibidor asociada con el 50% de la inactivación máxima y la concentración del inhibidor en el sitio de acción de la enzima ([I]).

La utilidad de estos modelos predictivos depende de la precisión de los parámetros determinados in vitro. Se requiere una interpretación cuidadosa de los datos, dado que en estos cálculos no se consideran parámetros como el metabolismo intestinal, los cambios en los niveles plasmáticos del inhibidor o las variabilidades interindividuales. Sin embargo, la variación entre distintos pacientes puede contemplarse con el uso de herramientas informáticas. Estos soportes lógicos permiten una simulación en situaciones estáticas de equilibrio o bien en un modelo farmacocinético basado en la fisiología (FBF). Los algoritmos FBF corporal total se asocian con la integración de la información de los estudios in vitro y de los ensayos clínicos, con la inclusión de parámetros farmacocinéticos, como la ABC, la concentración máxima (C_MÁX) y la semivida. A pesar de ciertas limitaciones, como la ausencia de educación apropiada y la complejidad, estas estrategias de análisis permiten la actualización permanente de los datos durante los estudios clínicos, con la posibilidad de analizar la IMM entre 2 o más fármacos.

En este ensayo, los autores presentan la utilidad y las limitaciones de los modelos convencionales y novedosos de análisis para el estudio de los riesgos de IMM.

Métodos

Los expertos describen las interacciones entre el midazolam y 2 inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (ketoconazol y verapamilo) en distintos modelos de IMM.

En un primer ensayo clínico, se indicó una dosis intravenosa de 2.5 mg de midazolam a un grupo de pacientes, con la coadministración por vía oral de ketoconazol (n = 29) o sin ella (n = 28). Se determinaron los niveles plasmáticos del midazolam en intervalos preestablecidos. En un segundo protocolo, se indicó una dosis de 0.075 mg/kg de midazolam por vía oral con medición de las concentraciones circulantes en intervalos definidos. Después de una etapa de reposo farmacológico, se administró ketoconazol durante 10 días con nuevas determinaciones de los niveles plasmáticos de la droga. En estudios de diseño similar, se evaluó la indicación de un medicamento de referencia con ketoconazol o sin él, así como la administración de midazolam o del mismo fármaco de referencia con verapamilo o sin él.

Para el cálculo de los parámetros de IMM, se aplicaron algoritmos digitales, tanto para la elaboración de modelos estáticos con estimación de la variabilidad o sin ella, como de modelos dinámicos (FBF corporal total). Estas 3 estrategias se compararon mediante el análisis de la información obtenida.

Resultados

El algoritmo estático sin inclusión de la variabilidad (definido por el cociente [I]/Ki) se asoció con una estimación excesiva de las interacciones para el midazolam, en forma independiente de la vía de administración o el inhibidor indicado de modo simultáneo. En cambio, las estimaciones fueron adecuadas para el medicamento de referencia.

En el análisis del modelo estático con inclusión de la variabilidad, se observó una estimación apropiada de las interacciones para la indicación de midazolam por vía intravenosa, si bien los resultados fueron excesivos para la administración de este fármaco por vía oral. El intervalo de variabilidad calculado por el programa informático resultó mayor que el descrito en la bibliografía. En cambio, todas las estimaciones correspondientes al medicamento de referencia fueron adecuadas para este modelo, incluso cuando se administró de modo simultáneo con ketoconazol o verapamilo.

En relación con el algoritmo dinámico FBF corporal total, todos los modelos predictivos fueron correctos en forma independiente del sustrato, la vía de administración y el inhibidor empleado de manera simultánea. Los perfiles farmacocinéticos estimados y observados con este modelo resultaron satisfactorios, dado que las concentraciones calculadas estaban incluidas dentro de los percentilos 5 y 95 de los valores confirmados. Como excepciones se señalan la administración intravenosa de midazolam (por encima del percentil 95) o la interacción entre este medicamento y el ketoconazol (en el umbral del percentil 95).

Discusión

Los algoritmos estáticos sin variabilidad, adaptados a partir de las recomendaciones de los organismos de control, se asociaron con la estimación satisfactoria de los parámetros del fármacos de referencia, si bien los resultados fueron excesivos en relación con el midazolam. Dado que este modelo se fundamenta exclusivamente en el cociente [I]/Ki, el diseño del estudio y las propiedades del sustrato no constituyen variables de análisis.

En un modelo estático con variabilidad, todas las estimaciones fueron satisfactorias para el fármaco de referencia, aunque sólo resultaron apropiadas para el midazolam cuando se analizó su administración por vía intravenosa. Debido a la incorporación del metabolismo intestinal como variable de análisis, la coadministración de inhibidores provoca repercusiones en el algoritmo, tanto en el metabolismo de primer paso hepático como intestinal.

En el algoritmo dinámico FBF corporal total, todas las estimaciones del ABC fueron adecuadas. Este modelo permitió la simulación de las concentraciones plasmáticas y la IMM antes de obtener los niveles del ABC. En consecuencia, fue posible estimar en forma predictiva parámetros como la C_MÁX y el ABC. Estos cálculos se asociaron con elevada precisión, a excepción del modelo de interacción entre el uso intravenoso de midazolam y la coadministración de ketoconazol.

El modelo estático sin variabilidad es una estrategia rápida, sencilla y pragmática que se aplica después de la identificación de las enzimas vinculadas al metabolismo de un fármaco en la primera etapa de su creación. Este método de estudio puede adaptarse con la incorporación de parámetros como la F_m,CYP. Aunque este algoritmo se asocia con una estimación excesiva de las interacciones, permite la identificación de un promedio del riesgo de inhibición de las vías metabólicas para avalar la toma de decisiones en fases posteriores de la investigación.

En relación con el modelo estático con variabilidad, se señala que permite la inclusión de variables como la dosis administrada, la tasa de absorción, el potencial metabolismo intestinal, el flujo sanguíneo hepático y las concentraciones séricas en estado de equilibrio. Así, mediante este algoritmo pueden estimarse las IMM con mayor precisión, tanto en el contexto de la administración oral como de la indicación intravenosa de un fármaco. Por otra parte, por medio de este modelo resulta posible el cálculo de la media del riesgo y de los riesgos máximos, al incorporar la variabilidad interindividual como parámetro de análisis. Por lo tanto, este algoritmo es una herramienta de importancia en el contexto del valor y de las limitaciones de los estudios in vitro.

Los modelos FBF corporales totales, en cambio, se vinculan a la simulación de los perfiles de concentración plasmática en función del tiempo. Estos algoritmos, mediante la inclusión de los cocientes entre el ABC con el uso simultáneo del inhibidor y el ABC total, se correlacionan con resultados más satisfactorios en comparación con los modelos estáticos. Además, en este modelo se incluyen mecanismos fisiológicos esenciales, como la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de los fármacos. Se trata del único algoritmo en el cual es posible evaluar el esquema de posología del sustrato y el inhibidor. En consecuencia, este modelo representa una opción más fiable que podría emplearse en la toma de decisiones durante la elaboración de medicamentos. No obstante, se requiere personal especializado para asegurar y controlar el equilibrio entre los mecanismos codificados en el modelo y los conocimientos de fisiología, por un lado, y entre los parámetros obtenidos in vitro y las propiedades farmacocinéticas, por el otro.

Conclusiones

Los modelos predictivos del riesgo de IMM se encuentran integrados a los procesos de toma de decisiones. Los modelos estáticos sin variabilidad pueden ser útiles, si bien no incluyen datos fisiológicos, por lo cual la información obtenida es limitada. Los algoritmos estáticos con variabilidad incorporan conocimientos fisiológicos y presunciones mecanicistas. Aunque en este modelo las estimaciones son muy precisas, los algoritmos FBF corporales totales mejoran la predicción de las interacciones al simular los perfiles de concentración en función del tiempo con la incorporación de otros parámetros. De todos modos, es necesaria una adecuada comprensión de las propiedades farmacocinéticas para su adecuada interpretación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología