Comprueban la Ausencia de Efectos Hepatotóxicos de los Derivados Isopropanólicos de la Cimicífuga mediante un Metanálisis

• TITULO : AUTOR : Naser B, Schnitker J, Osmers R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Suspected Black Cohosh Hepatotoxicity: No Evidence By Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials for Isopropanolic Black Cohosh Extract
• CITA : Menopause 18(4):366-375, Abr 2011
• MICRO : En función de los resultados de este metanálisis, no se dispone de información científica acerca de la presencia de efectos hepatotóxicos de los derivados isopropanólicos de la cimicífuga, incluso con el uso de dosis elevadas por períodos prolongados.

Introducción

La cimicífuga (Actaea racemosa o Cimicifuga racemosa) es un planta perenne originaria de América del Norte, empleada como medicina herbal para la terapia de los síntomas climatéricos (sofocos, sudoración, alteraciones del estado de ánimo). Si bien se ha utilizado durante décadas con esta indicación, en Alemania, a partir de 2002, se han publicado informes acerca de efectos hepatotóxicos entre las pacientes medicadas con estos productos. De todos modos, en un simposio organizado por organismos de regulación como el Office of Dietary Supplements (ODS), no se informaron casos de hepatotoxicidad en más de 2 000 participantes de estudios clínicos. Del mismo modo, en una segunda evaluación completada por el ODS, se describieron contradicciones entre los casos clínicos publicados y los hallazgos de los ensayos clínicos. Como consecuencia, se propuso la realización de un metanálisis de los datos vinculados con la función hepática obtenidos de estudios aleatorizados y controlados sobre la eficacia y seguridad de los derivados de la cimicífuga.

Métodos

Se llevó a cabo un metanálisis de los estudios acerca de la eficacia y seguridad de las preparaciones de cimicífuga para la terapia de pacientes perimenopáusicas y posmenopáusicas, publicados en la base de datos Medline y en la documentación interna no editada del fabricante del extracto isopropanólico de este producto (ICR). Solo se incluyeron estudios controlados y aleatorizados con datos iniciales y finales relacionados con las pruebas de función hepática, con énfasis en la determinación de aspartato aminotransferasa (AST), alanita aminotransferasa (ALT) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT). Se excluyeron los ensayos en los que habían participado mujeres con cáncer de mama y aquellos en los cuales se empleaban formulaciones de cimicífuga diferentes al ICR.

Se identificaron 5 estudios que cumplían con la totalidad de los criterios propuestos. Se propuso la comparación de los preparados de ICR de cada ensayo con las formulaciones de referencia. El abordaje del metanálisis se inició con un modelo de efectos fijos; si bien se postuló la aplicación de una variante de efectos aleatorios en aquellos casos de heterogeneidad importante, este enfoque no fue necesario en virtud de la acentuada homogeneidad de los cambios en los parámetros de laboratorio evaluados. Se recurrió al cálculo de la media estandarizada de las diferencias (d), con corrección de sesgos. Se definió un nivel de d < 0.1 como no relacionado con efectos hepatotóxicos.

Resultados

De los 5 estudios incluidos en el metanálisis, se observó un diseño controlado con placebo en 2 ensayos, mientras que los 3 protocolos restantes se controlaron con otras referencias. De un total de 1 117 mujeres, un subgrupo de 1 108 formaron parte de la población de análisis de seguridad. Se calculó que 1 020 participantes completaron los respectivos estudios (909 pacientes en 12 a 16 semanas y otras 111 después de 24 semanas). El tratamiento consistió en 40 a 128 mg de ICR herbal al día. Los autores afirman que ninguno de los 88 casos de abandono del esquema terapéutico fue atribuido a efectos adversos hepáticos o cambios de la función hepática. Solo en una de las participantes no se disponía de datos de estos parámetros funcionales.

Se señala que no se identificaron diferencias significativas en los valores iniciales de laboratorio entre los grupos de tratamiento y los grupos control. En el metanálisis de las diferencias estandarizadas de la media entre estas cohortes, no se demostraron efectos significativos; del mismo modo, no se advirtieron diferencias entre los ensayos controlados con placebo y los restantes estudios.

Se destaca que el valor de la AST se mantuvo en límites normales en el 94.5% de los mujeres tratadas con ICR y en el 95.1% de las participantes de los grupos control. El incremento de los niveles de este parámetro se elevó respectivamente en el 5.5% y el 4.9% de las pacientes. Además, el 62.2% y el 38.6% de las mujeres con niveles iniciales anormales de AST, en el mismo orden, presentaron una normalización de las concentraciones séricas de este marcador. Se acota que la distribución de valores de la ALT y la GGT fue similar al descrito para la AST en ambos grupos.

Según manifiestan los investigadores, en 7 participantes (3 integrantes de los grupos de tratamiento y 4 miembros de los grupos control), se verificó un incremento de los biomarcadores hepáticos. Dado que estas anomalías fueron consideradas como relevantes en los respectivos estudios, se analizó cada caso mediante los parámetros de especificidad, evaluación cuantitativa y posibilidad estructurada de causalidad propuestos por el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Se verificó que en ninguna de las pacientes podía asegurarse la relación causal entre el uso de ICR y las alteraciones funcionales hepáticas.

Discusión

En el presente metanálisis, no se reconocieron efectos significativos de las formulaciones de ICR evaluadas sobre la función hepática. De acuerdo con las recomendaciones vigentes, un nivel de d = 0.2 se considera como efecto débil, equivalente a un 20% de variabilidad biológica. En el metanálisis descrito, se alcanzó un valor máximo de d = 0.1. Este efecto se interpretó como un incremento marginal de la actividad de las enzimas hepáticas entre el 5% y el 10% de la variación habitual, por lo cual los investigadores sostienen que puede considerarse como clínicamente irrelevante.

Estos resultados parecen coincidir con los hallazgos de diversos ensayos controlados y aleatorizados en los cuales se emplearon dosis similares de ICR por períodos de 3 meses. En este metanálisis, los autores no observaron asociaciones entre las anomalías de la función hepática y la duración de la terapia o la dosis utilizada de estos productos, pese a que se incluyeron protocolos que se prolongaron por hasta 6 meses, en los cuales se indicaron dosis que, incluso, triplicaban a la dosificación convencional. Estos resultados parecen similares a los informados en distintos ensayos previos. Del mismo modo, no se han demostrados efectos hepatotóxicos de los derivados de la cimicífuga en modelos de experimentación. Se advierte que, en un estudio con roedores, se describió esteatosis hepática microvesicular en el marco de la administración del equivalente a una dosis de 100 mg/kg en los seres humanos. No obstante, la dosis convencional se ha definido en 0.1 mg/kg; por lo tanto, la aparición de esteatosis no podría considerarse como relevante dado el uso de dosis 1 000 veces superiores a la dosificación terapéutica. Además, en los modelos con animales no se demostraron cambios en la morfología o la funcionalidad hepática.

En contraposición con los resultados de este metanálisis y de una revisión sistemática previa, se han publicado casos clínicos aislados en los cuales se mencionó una asociación entre disfunción hepática grave y administración de derivados de la cimicífuga. En una evaluación de un comité específico de la Agencia Europea de Medicamentos, se recomendó a las mujeres que reciben ICR y presentan signos o síntomas de hepatotoxicidad la interrupción del tratamiento y la consulta inmediata a un profesional de la salud. Sin embargo, solo en 4 de los 44 casos publicados en la bibliografía disponible fue posible definir una relación probable o posible entre el uso de ICR y la disfunción hepática. La aplicación de los criterios CIOMS impidió identificar una asociación causal entre los preparados y las alteraciones funcionales hepáticas. Se advierte que la falta de congruencia de estos datos fue tratada por los comités del ODS. Se verificó que los casos clínicos informados no parecían adecuadamente documentados, con reducida especificación de las reacciones e imposibilidad de diferenciar casos duplicados. En recientes artículos de revisión, se comprobó que la problemática para la documentación de los casos y para la identificación de los derivados de cimicífuga podrían ser las causas de las evaluaciones contradictorias acerca de la causalidad entre el uso de estos productos y las alteraciones hepáticas. En estos estudios, el análisis de 69 casos con sospecha de hepatotoxicidad inducida por estos fármacos permitió describir numerosas variables de confusión que podrían justificar la falta de congruencia.

Conclusiones

Se reconocen las limitaciones del modelo estadístico, debido a la inclusión de estudios generales en los cuales se reduce la posibilidad de detectar eventos poco frecuentes. Sin embargo, se destaca que los metanálisis constituyen una herramienta adecuada para reducir esta limitación.

En este contexto, los autores aseguran que, en este análisis de 5 estudios controlados y aleatorizados, no se detectaron diferencias significativas entre las participantes que recibieron ICR y las integrantes de los grupos control en términos de las alteraciones de la función hepática. En consecuencia, concluyen que no se dispone de información científica acerca de la hepatotoxicidad de los derivados de la cimicífuga, incluso con el uso de dosis elevadas por períodos prolongados.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología