Comprueban la Utilidad de la Levofloxacina como Tratamiento de Primera Elección de la Infección por Helicobacter pylori

• AUTOR : Pan X, Li Y, Zhang G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of First-Line Triple Therapy with Levofloxacin and Amoxicillin Plus Esomeprazole or Rabeprazole for the Eradication of Helicobacter pylori Infection and the Effect of CYP2C19 Genotype: A 1-Week Randomized, Open Label Study in Chinese Adults
• CITA : Clinical Therapeutics 32(12):2003-2011, Nov 2010
• MICRO : La terapia con levofloxacina y amoxicilina junto con esomeprazol o rabeprazol durante 7 días parece un tratamiento eficaz y bien tolerado para la infección por H. pylori. El polimorfismo del gen CYP2C19 no se asoció con diferencias de significación estadística en la eficacia de este esquema terapéutico.

Introducción

Helicobacter pylori se considera uno de los agentes patógenos de prevalencia más elevada. Esta bacteria se relaciona con ciertas enfermedades gastrointestinales, como la gastritis, la úlcera péptica, el cáncer gástrico y el linfoma asociado con el tejido linfoide de la mucosa gástrica. Se ha informado que la erradicación de H. pylori es un recurso eficaz para la terapia o la prevención de estas afecciones. En este sentido, se recomienda como esquema de primera elección, la asociación de claritromicina con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y un segundo antibiótico (amoxicilina o metronidazol) durante 7 días. Esta modalidad de tratamiento se asocia con una tasa de erradicación de H. pylori estimada entre el 70% y el 85%. No obstante, se advierte acerca de la creciente prevalencia de cepas resistentes a la claritromicina, por lo cual se postula la necesidad de investigación de nuevas alternativas para el tratamiento de esta infección. Entre esas variantes se incluye la levofloxacina, una quinolona fluorada cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición de la actividad de la ADN girasa bacteriana. En modelos in vitro, este antibiótico es activo contra H. pylori con una concentración inhibitoria del 50% de 1 mg/l y se asocia con efectos sinérgicos con los IBP. En distintos ensayos clínicos se ha señalado que la administración de un esquema de terapia de segunda línea con 500 mg/día de levofloxacina, un segundo antibiótico y un IBP se relaciona con tasas de erradicación de hasta el 94%.

Asimismo, se destaca que el sistema enzimático citocromo P450, en especial las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4, desempeña un papel relevante en el metabolismo de los IBP. Se reconoce que los polimorfismos del gen CYP2C19 afectan la actividad enzimática hepática y, por lo tanto, el perfil farmacocinético de los IBP. Se ha informado de 3 genotipos para los polimorfismos de este gen: los metabolizadores extensivos homocigotos (ME-HOM), los metabolizadores extensivos heterocigotos (ME-HET) y los metabolizadores lentos (ME-LEN). Los pacientes ME-HOM expresan altas concentraciones de la isoenzima CYP2C19, por lo cual se caracterizan por una alta tasa metabólica de los IBP con reducción de sus niveles circulantes. Como contrapartida, los individuos ME-LEN expresan esta isoenzima en bajas concentraciones, con escaso metabolismo de los IBP e incremento de sus niveles plasmáticos.

En diversos estudios se ha investigado la repercusión del genotipo del gen CYP2C19 sobre la eficacia clínica de los esquemas de tratamiento para la infección por H. pylori. De todos modos, los expertos mencionan que en la mayoría de los casos se evaluó la acción de los polimorfismos sobre los protocolos de tratamiento basados en la administración de claritromicina, con el uso de omeprazol, rabeprazol o lansoprazol, como IBP. Así, en pacientes ME-LEN se ha informado una mayor tasa de erradicación, mientras que la probabilidad de resultados eficaces podría reducirse en los individuos homocigotos. Los expertos añaden que, en un metanálisis previo, se comunicó que el índice de erradicación de H. pylori varía de forma significativa al comparar los pacientes ME-LEN con aquellos ME-HOM, o bien en la comparación entre sujetos ME-HET y ME-LEN. No obstante, los polimorfismos del gen CYP2C19 no parecieron modificar la eficacia de estos esquemas terapéuticos cuando el IBP utilizado fue rabeprazol. En este contexto, sólo se dispone de un ensayo en el cual se describieron las repercusiones del genotipo del gen CYP2C19 en un esquema de tratamiento que incluyó tanto levofloxacina como un IBP.

En el presente análisis, los autores informaron la evaluación de la eficacia y la seguridad de un triple esquema de erradicación de H. pylori con levofloxacina, amoxicilina y un IBP (esomeprazol o rabeprazol) en una cohorte de pacientes adultos de etnia china, para definir los efectos del genotipo del gen CYP2C19 sobre esta forma de tratamiento.

Pacientes y métodos

Participaron individuos de al menos 18 años, a los cuales se les había efectuado una endoscopia en el tracto digestivo superior en un hospital universitario. Se seleccionaron los pacientes en que se confirmó la infección por H. pylori por medio de los resultados de la histología o de una prueba de la ureasa. Se consideraron criterios de exclusión, la hemorragia en el tracto digestivo superior, la cirugía gástrica previa, el embarazo o la lactancia, la insuficiencia renal, la terapia previa de erradicación de H. pylori, el uso de antiácidos, la insuficiencia hepática y el consumo de antibióticos, antiinflamatorios o anticoagulantes.

Los participantes fueron divididos de forma aleatoria en tres cohortes para recibir, durante una semana, 500 mg/día de levofloxacina, 1 000 mg de amoxicilina cada 12 horas y 20 mg de esomeprazol cada 12 horas (grupo A) o bien un esquema con esa dosis de antibióticos, pero con 40 mg de esomeprazol cada 12 horas (grupo B) o con 10 mg de rabeprazol cada 12 horas (grupo C).

Una vez transcurrido un mes después de la conclusión del tratamiento, se efectuó una determinación de la actividad de 13C-ureasa en el aire exhalado para determinar la erradicación de H. pylori. Asimismo, se concretó la tipificación de los polimorfismos del gen CYP2C19 con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, en la cual se eligieron cebadores definidos para cada una de las mutaciones consideradas. Del mismo modo, se registraron los efectos adversos y el nivel de cumplimiento terapéutico.

Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas. Se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La cohorte final de estudio estuvo conformada por 184 pacientes con una prueba positiva de detección de H. pylori. Los grupos A, B y C fueron integrados, respectivamente, por 61, 62 y 61 pacientes. De acuerdo con los autores, un sujeto del grupo A y 2 participantes del grupo B abandonaron el ensayo como consecuencia de efectos adversos (exantemas cutáneos o mareos). No se reconocieron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en relación con las características clínicas, incluidas la edad, el sexo, el diagnóstico por endoscopia y el antecedente de tabaquismo.

La erradicación de H. pylori se confirmó en 152 sujetos. Al considerar el grupo de estudio con un modelo por intención de tratar (ITT; n = 184) o por protocolo (PP; n = 181, con la exclusión de los 3 individuos que no completaron el tratamiento), las tasas de erradicación se calcularon en 82.6% y 84%, en el mismo orden. Los expertos manifiestan que no se informaron diferencias de significación estadística para estos índices entre las tres cohortes, tanto con el modelo por ITT como para el enfoque PP.

Además, la tasa general de efectos adversos para toda la cohorte de estudio fue de 7.6%. Los índices específicos con el modelo por ITT para cada uno de los grupos (A, B y C) se estimaron en 8.2%, 9.7% y 6.6%, en orden respectivo. No se identificaron reacciones adversas graves o casos de mortalidad durante el ensayo. Asimismo, los índices respectivos de cumplimiento terapéutico fueron de 98.4%, 96.8% y 100%.

Los autores señalan que se dispuso de 147 muestras para la genotipificación de los pacientes en términos del gen CYP2C19, correspondientes a 47 pacientes del grupo A, 46 miembros del grupo B y 54 individuos del grupo C. Sobre la base de los resultados, el 34% de los participantes se consideraron ME-HOM (n = 50), el 41.5% fue definido como ME-HET (n = 61) y el 24.5%, como ME-LEN (n = 36). La distribución de los polimorfismos fue similar para los tres grupos de tratamiento.

No se advirtieron diferencias significativas en los índices de erradicación de H. pylori en función del genotipo de CYP2C19 entre las distintas cohortes de tratamiento, en un modelo de evaluación de PP. De la misma forma, al agrupar los pacientes ME-HET y ME-HOM en un grupo único, no se observaron diferencias en la tasa de erradicación cuando se comparó esta nueva cohorte con los pacientes del grupo de ME-LEN.

Discusión

Los investigadores aseguran que, en esta cohorte de pacientes de etnia china, un triple esquema de tratamiento con levofloxacina (500 mg diarios), amoxicilina (1 000 mg cada 12 horas) y un IBP (20 mg o 40 mg de esomeprazol cada 12 horas o 10 mg de rabeprazol dos veces al día) se relacionó con índices aceptables de erradicación de H. pylori en el contexto de una buena tolerabilidad. Además, la presencia de polimorfismos genéticos a nivel del gen CYP2C19 no se asoció con variaciones de la eficacia clínica de estos esquemas de tratamiento basados en el uso de levofloxacina. Al igual que lo mencionado en otros estudios anteriores, el incremento de la dosis de esomeprazol no se correlacionó con modificaciones de significación estadística en las tasas de erradicación de H. pylori.

Mientras que el omeprazol constituye una formulación racémica integrada por una proporción similar de R-isómeros y S-isómeros, el esomeprazol es un S-isómero óptico en estado puro. Esta molécula se relaciona con menor metabolismo mediado por la vía de la isoenzima CYP2C19 y con menor diferencia interindividual en las concentraciones plasmáticas en comparación con el omeprazol. En el presente modelo de análisis, el índice de erradicación de H. pylori para los dos esquemas que incluyeron esomeprazol no se modificó significativamente en función del genotipo del gen CYP2C19. De todos modos, los autores admiten la necesidad de una mayor investigación, dado el tamaño reducido de la muestra en este estudio y en protocolos anteriores.

Igualmente, la tasa de erradicación de H. pylori para el esquema que incluyó 10 mg diarios de rabeprazol fue de 75.4% en los modelos de PP y por ITT. De este modo, los índices de eliminación de la bacteria no resultaron estadísticamente inferiores a las tasas descritas para los esquemas que incluyeron esomeprazol. Se hace hincapié en que, dada su estructura molecular, la mayor parte del metabolismo del rabeprazol se efectúa por vías no enzimáticas, con menor participación de la isoenzima CYP2C19. Al igual que en otras ensayos previos en los que se analizó la utilidad de esquemas de tratamiento que incluyeron rabeprazol y claritromicina, en el presente estudio se observó que la eficacia de la terapia con rabeprazol y levofloxacina no varía en función de los polimorfismos del CYP2C19.

En modelos in vitro se ha señalado ka sinergia entre la levofloxacina y los IBP en relación con H. pylori. Se postula una asociación similar in vivo, dado que la levofloxacina podría inhibir la actividad de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19 o ambas, con menor metabolismo de los IBP, si bien esta hipótesis requiere confirmación.

Conclusión

La administración de levofloxacina y amoxicilina en asociación con esomeprazol (20 mg o 40 mg dos veces al día) o rabeprazol (10 mg en dos tomas diarias) por 7 días representa un tratamiento eficaz y bien tolerado para la erradicación de H. pylori, sin diferencias significativas vinculadas con los polimorfismos del gen CYP2C19.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología