Comprueban que una Reducción de la Glucemia de Cualquier Magnitud se Asocia con Menor Riesgo de Complicaciones de la Diabetes

• AUTOR : Stratton IM, Adler AI, Holman RR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association of Glycaemia with Macrovascular and Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (UKPDS 35): Prospective Observational Study
• CITA : BMJ 321(7258):405-412, Ago 2000
• MICRO : Tanto los datos de un estudio de observación como la información obtenida en un ensayo clínico demostraron que incluso una reducción leve de la glucemia se relaciona con la posible disminución del riesgo de mortalidad y de complicaciones de la diabetes.

Introducción

En el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se comparó la implementación de un control intensificado de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para lograr una meta de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 7%, en contraposición al objetivo de 7.9% para la terapia convencional. Durante una mediana de seguimiento de 10 años se demostró una reducción acentuada del riesgo de complicaciones microvasculares, así como una tendencia a la disminución del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM).

En estudios previos en pacientes con diabetes tipo 2 se demostró una asociación entre la magnitud de la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones microvasculares, neuropatía sensitiva, IAM, accidente cerebrovascular y mortalidad, tanto por causas macrovasculares como por todas las causas. En esos ensayos se cuantificó la glucemia de forma general o bien mediante determinaciones aisladas. Por consiguiente, los umbrales de glucemia a partir de los cuales se incrementa el riesgo de complicaciones no han sido estudiados en sujetos con diabetes tipo 2.

En el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) se comprobó que el riesgo relativo de IAM parece incrementarse con cada aumento de la glucemia por encima del nivel normal, mientras que la probabilidad de complicaciones microvasculares sólo parece producirse ante incrementos acentuados de la glucosa plasmática. En cambio, no se han definido umbrales para el mayor riesgo de progresión de la retinopatía, incremento de la albuminuria o nefropatía, así como con el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular.

En este contexto se describe un análisis de la relación entre la exposición a la glucemia y la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares de un plan de control metabólico intensificado, en comparación con los resultados del estudio UKPDS.

Pacientes y métodos

En un análisis de observación participaron 3 642 pacientes con diabetes tipo 2, que tenían determinaciones de HbA1c efectuadas dentro de los 3 meses posteriores al diagnóstico de la enfermedad. La media de edad fue de 53 ± 8 años, con un predominio de varones (60%) y de individuos de raza blanca (82%). La media de la HbA1c inicial se estimó en 7.1 ± 1.8%.

Por otra parte, se reunieron los datos de 3 867 participantes del estudio UKPDS, con valores de glucemia en ayunas entre 6.1 y 15 mmol/l, sin síntomas asociados de hiperglucemia, que fueron divididos al azar para recibir tratamiento convencional o terapia intensificada con hipoglucemiantes orales o insulina. En el subgrupo de individuos asignado a tratamiento intensificado (n = 2 729) se propuso lograr concentraciones de glucemia en ayunas por debajo de 6 mmol/l, en lo posible con un único fármaco.

Se definió la exposición a la glucemia en ambas cohortes en función de los niveles iniciales y anuales de HbA1c, calculados de forma individual por cada año de seguimiento. Se estimó la tasa de incidencia de complicaciones de la diabetes con estratificación en función de la mediana de la HbA1c, con una mediana de seguimiento para la mortalidad por todas las causas de 10.4 años.

Para estimar las potenciales asociaciones entre la HbA1c y las complicaciones, los participantes fueron estratificados en función de intervalos de valores de la HbA1c y se aplicaron modelos de regresión proporcional de Cox, en los cuales se incluyeron como variables de confusión la edad, el sexo, el grupo étnico, el tabaquismo, el tiempo de evolución de la enfermedad, los lípidos plasmáticos, la presencia de albuminuria y la presión sistólica. En el modelo final de evaluación se incluyeron los datos de 3 005 individuos.

Resultados

El riesgo de cada una de las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 se asoció de forma acentuada con la hiperglucemia cuantificada según la media actualizada de la HbA1c. La incidencia de cada complicación de la enfermedad se incrementó para cada categoría creciente de HbA1c, pese al ajuste estadístico por la edad, el sexo, el grupo étnico y el tiempo de evolución de la diabetes. No se reconocieron umbrales para estos efectos para todos los niveles informados de HbA1c.

El incremento en la tasa de incidencia de complicaciones microvasculares fue mayor para un aumento dado de la glucemia en comparación con el aumento informado para la tasa de IAM. Así, ante una concentración promedio actualizada de HbA1c cerca del valor normal, el riesgo de IAM fue 2 a 3 veces mayor que el observado para las alteraciones microvasculares; sin embargo, el riesgo de ambas complicaciones fue similar en los pacientes con el nivel más elevado de HbA1c, situado por encima del 10%.

La mortalidad relacionada con la diabetes y la letalidad por todas las causas se correlacionaron de forma significativa con el nivel de glucemia (p < 0.0001). La probabilidad de estos eventos, así como el riesgo de otras complicaciones (IAM, accidente cerebrovascular, complicaciones microvasculares, insuficiencia cardíaca, cirugía de cataratas y amputación o mortalidad originada en arteriopatía periférica), se incrementó de forma proporcional al aumento de la media actualizada de la HbA1c, incluso tras el ajuste estadístico por variables de confusión.

En modelos que incluyeron como covariable el control convencional o intensificado de la glucemia, la media actualizada de la HbA1c se mantuvo asociada con todas las complicaciones, si bien no se preservó el nivel de significación estadística para los casos de insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular. En estos modelos, la terapia elegida no se correlacionó con ninguna de las complicaciones, con independencia del nivel de HbA1c. De igual modo, la media actualizada de este parámetro se correlacionó de forma más acentuada con las complicaciones en comparación con su valor inicial; cuando ambas variables se incluyeron en un modelo de evaluación de todas las complicaciones, sólo la media actualizada alcanzó niveles de significación estadística (p < 0.0001).

Discusión

En este análisis de observación se demostró una asociación significativa entre todas las complicaciones de la diabetes tipo 2 (incluida la mortalidad) y la exposición a la glucemia en un amplio intervalo de valores. Esta correlación no se modificó a pesar del ajuste estadístico por otros factores de riesgo, como la edad en el momento del diagnóstico, el sexo, el grupo étnico, la presión sistólica, las concentraciones de lípidos, el tabaquismo y la albuminuria.

El descenso de un punto porcentual en el nivel de HbA1c se asoció con una disminución del 37% en el riesgo de complicaciones microvasculares y del 21% para todas las complicaciones de la enfermedad y la mortalidad. Esta correlación fue menos acentuada para el accidente cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca, dado que la hipertensión es un factor de riesgo relevante en ambos casos.

En función de estos resultados, la hiperglucemia por sí misma, al menos parcialmente, se asocia con mayor riesgo cardiovascular de los pacientes diabéticos, que excede el atribuido a otros factores de riesgo. El incremento del riesgo relativo de enfermedad microvascular vinculado a la hiperglucemia fue mayor que el riesgo de IAM, lo que permite destacar el papel de esta alteración metabólica en la etiología de las complicaciones microcirculatorias de la diabetes.

Si bien se destaca la reducción del riesgo atribuida al descenso de la HbA1c en este modelo de análisis de observación, estos datos no necesariamente pueden extrapolarse a la práctica cotidiana. Se presume que, en relación con el riesgo, el tratamiento intensificado con hipoglucemiantes orales o insulina no ocasiona efectos adicionales más allá de la reducción de la glucemia. La disminución del 16% en el riesgo relativo de IAM (p = 0.052), mediada por el tratamiento intensificado en el estudio UKPDS, resultó similar a la reducción del 14% informada en el análisis de observación. Estos resultados se lograron con una disminución respectiva de la HbA1c de 0.9% y 1%. En el ensayo UKPDS se verificó que un mejor control metabólico se asocia con la reducción del riesgo de complicaciones, con un adecuado perfil de seguridad. Se propone que un mayor control de la HbA1c mediante el uso precoz de tratamientos combinados o nuevas terapias podría disminuir, en mayor medida, el riesgo de IAM.

La ausencia de umbrales de valores de glucemia para cada complicación de la enfermedad permite inferir la inexistencia de metas específicas para la HbA1c, si bien los valores deben aproximarse, en lo posible, a los niveles definidos como normales. La intensificación del tratamiento con este objetivo es motivo de debate entre profesionales y pacientes, dado el riesgo de aumento ponderal e hipoglucemia. Sin embargo, se enfatiza en que toda mejoría de los niveles elevados de HbA1c se vincula con la reducción del riesgo de las complicaciones de la diabetes.

Conclusiones

Tanto los datos reunidos en un estudio de observación como la información obtenida en un ensayo clínico demostraron que incluso una reducción leve de la glucemia se relaciona con una posible disminución del riesgo de mortalidad y de complicaciones de la diabetes. De acuerdo con los resultados logrados, toda optimización del control de la glucemia se asocia con una menor probabilidad de complicaciones de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología