Comunican los Resultados de los Primeros Cinco Años de Seguimiento en Niños con Hipertensión Arterial Pulmonar Asistidos en el UK Pulmonary Hypertension Service for Children

• AUTOR : Haworth S, Hislop A
• TITULO ORIGINAL : Treatment and Survival in Children with Pulmonary Arterial Hypertension: The UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006
• CITA : Heart 95(4):312-317, Feb 2009
• MICRO : Los nuevos fármacos para el tratamiento han mejorado considerablemente la evolución de los niños con hipertensión arterial pulmonar. La posibilidad de asistencia en centros especializados ofrece ventajas importantes en términos diagnósticos y terapéuticos.

 

Introducción

La insuficiencia cardíaca derecha y la muerte son las complicaciones finales de la enfermedad del lecho vascular pulmonar, secundaria a la hipertensión arterial pulmonar (HAP) sostenida. La HAP puede ser idiopática (HAPi) o secundaria a otros trastornos. Aunque la HAPi sin tratamiento es causa inevitable de muerte tanto en los adultos como en los niños, en esta última población la evolución es más desfavorable aún. De hecho, una vez que se establece el diagnóstico, la supervivencia en los niños es menor de un año comparada con 2.8 años en los adultos. Afortunadamente, en la actualidad se dispone de diversos fármacos que modifican considerablemente la evolución de la HAP en los enfermos de todas las edades. Antes de la introducción del epoprostenol por vía intravenosa en 1996, los antagonistas de los canales de calcio eran la única opción terapéutica. No obstante, estos fármacos sólo son útiles en una minoría de pacientes. La eficacia del epoprostenol en los niños se confirmó 3 años después de su aparición. Por su parte, en 2002 se demostró que el bosentán (un antagonista de los receptores de la endotelina) también es eficaz en los adultos y en los niños con HAP, y se sabe que el sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa 5) es eficaz en los adultos con HAP. Un trabajo actualmente en marcha evalúa su utilidad en los niños con esta afección.

En 2002, el National Specialist Advisory Group del Department of Health del Reino Unido estableció un algoritmo diagnóstico y terapéutico para ser aplicado en todos los niños con HAP, con la finalidad de optimizar la evolución de estos pacientes. En este contexto, el UK Pulmonary Hypertension Service for Children abarca seis centros de cardiología pediátrica y pretende reunir la mayor cantidad de niños con HAPi grave ya que los pacientes con HAP leve y los niños que presentan HAP luego de la cirugía suelen ser tratados por sus propios médicos. Con algunas pocas excepciones, los niños con HAP en el primer mes de vida tampoco se incluyen. Los autores realizaron un análisis retrospectivo del tratamiento y la respuesta a éste en términos de supervivencia, en los niños con HAP asistidos en los servicios de dicha red durante los primeros 5 años del programa.

Métodos

Entre 2001 y 2006 se evaluaron 216 niños con HAPi o con HAP secundaria (HAPs). Todos los enfermos fueron sometidos a examen físico, electrocardiograma, radiografía de tórax y ecocardiografía con la finalidad de confirmar el diagnóstico y determinar el grado de compromiso del ventrículo derecho. Asimismo, los niños de más de 5 años efectuaron la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M). En 146 pacientes se realizó cateterismo (90% de los pacientes con HAPi y 53% de aquellos con HAPs).

Se aplicó el algoritmo terapéutico establecido por la European Society of Cardiology y en las normativas nacionales. Una minoría de enfermos que presentó una respuesta positiva en la prueba aguda de vasodilatación recibió nifedipina. Los pacientes que no respondieron recibieron inicialmente bosentán por vía oral o epoprostenol por vía intravenosa (en el caso de los niños con HAP clase III o IV, según la clasificación de la OMS). El bosentán se administró en dosis de 31.5 a 125 mg dos veces por día, según el peso, con controles periódicos de la función hepática. Los niños tratados con sildenafil recibieron 0.5 a 1.5 mg/kg, mientras que la dosis inicial de epoprostenol intravenoso fue de 2 ng/kg/minuto con aumentos graduales según la respuesta y la tolerancia; la dosis máxima fue de 60 ng/kg/minuto o superior en algunos pacientes. La mayoría de los niños recibió tratamiento anticoagulante con warfarina; los de corta edad fueron tratados con aspirina.

El tratamiento de la HAPs dependió de la enfermedad subyacente, la sintomatología y los hallazgos del cateterismo cardíaco. Los pacientes con HAP posquirúrgica o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los niños con afecciones del tejido conectivo, recibieron el mismo tratamiento que aquellos con HAPi. A los niños con síndrome de Eisenmenger o con enfermedad pulmonar crónica se les administró un único fármaco; la droga se eligió en función de la edad, el sexo y los estudios de laboratorio.

Los períodos de seguimiento máximo y mínimo en toda la cohorte fueron de 5 años y de un mes, respectivamente (mediana de 1.79 años). Los pacientes se controlaron cada 1 a 4 meses para evaluar la respuesta al tratamiento y para modificarlo, en caso de necesidad. Las comparaciones entre los grupos según la etiología de la HAP se realizaron con la prueba ANOVA y correlaciones de Pearson. La supervivencia se calculó con curvas de Kaplan-Meier. En las estimaciones de la supervivencia se consideró el momento del trasplante y la fecha final del análisis, 31 de marzo de 2006.

Resultados

Características de los enfermos en el momento del diagnóstico

En el período de 5 años se evaluaron 60 niños con HAPi. La relación mujer:hombre fue de 1.6:1. Veintitrés pacientes tenían una comunicación auricular pequeña y 5 presentaban un defecto del tabique interventricular. Cinco niños tenían síndrome de Down y todos tenían 2 años o menos en el momento del diagnóstico. La edad promedio al ser derivados al servicio fue de 7.37 años (mediana de 6.34 años). La clase funcional promedio fue 3.3. Todos los enfermos tenían hallazgos electrocardiográficos y ecocardiográficos compatibles con hipertrofia ventricular derecha. El cateterismo cardíaco -efectuado en 54 pacientes- reveló una presión media en la arteria pulmonar (PMAP) de 61.9 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) de 22.01 unidades/m². Cuatro de estos enfermos (7.4%) tuvieron una caída importante de la resistencia en la prueba con óxido nítrico inhalado o con oxígeno al 100%.

La edad promedio en el momento del diagnóstico en los 156 pacientes con HAPs fue de 7.89 años; la relación mujer:hombre fue de 1.1:1. La clase funcional fue 2 a 4 (2.95 en promedio). El cateterismo cardíaco, realizado en 82 pacientes, reveló una PMAP de 48.8 mm Hg y una RVP de 15.6 unidades/m². Cuatro enfermos presentaban una RVP inferior a las 4 unidades/m²; 3 de ellos tenían HAP posquirúrgica y el cuarto paciente presentaba una cardiopatía compleja que se reparó exitosamente con la cirugía.

Tratamiento inicial y de mantenimiento

Cuarenta y cinco niños con HAPi recibieron monoterapia después del diagnóstico. Los cuatro pacientes con una respuesta vasodilatadora positiva fueron tratados con nifedipina; el resto recibió bosentán o epoprostenol. En el momento de la finalización del estudio, del fallecimiento o del trasplante, 25 niños recibían monoterapia y 29 estaban sometidos a terapia combinada.

El 78% de los 156 enfermos con HAPs recibía tratamiento específico para la enfermedad de base; el 22% no estaba tratado. Cuarenta de los 47 pacientes con HAP posquirúrgica recibían fármacos destinados a modificar la evolución de la enfermedad; 25 estaban tratados con bosentán o con sildenafil. Once recibían terapia combinada. Aunque la sintomatología y los parámetros hemodinámicos variaron considerablemente entre los pacientes con HAP posquirúrgica, menos niños requirieron tratamiento combinado respecto de aquellos con HAPi.

Evolución

En la cohorte completa (60 enfermos con HAPi y 156 pacientes con HAPs), la supervivencia al año y a los 3 y 5 años fue del 90.5%, 82.8% y 64.2%, respectivamente, sin diferencias significativas entre los dos grupos etiológicos.

Entre los pacientes con HAPi, el índice de supervivencia fue de 85.6%, 79.9% y 71.9%, respectivamente. El tiempo estimado de supervivencia a los 5 años fue de 4.07 años en promedio. El 18% de los enfermos falleció; en 8, la muerte ocurrió en el transcurso del año que siguió al diagnóstico. Seis pacientes fueron sometidos a trasplante cardiopulmonar; todos habían sido tratados con epoprostenol o bosentán antes del trasplante. Cuatro pacientes con el diagnóstico establecido 6, 7, 8 y 15 años antes todavía están con vida y tratados con bosentán, nifedipina o epoprostenol. Los que recibieron sólo epoprostenol o sólo bosentán tuvieron una supervivencia estimada de 3.25 años o de 3.9 años, respectivamente. Los 22 niños que recibieron terapia combinada (epoprostenol más bosentán o sildenafil) tuvieron una supervivencia estimada de 4.61 años en los 5 años de estudio. Los 6 pacientes tratados con sildenafil más bosentán aún estaban vivos en el momento del estudio.

En los enfermos con HAPs, los índices de supervivencia al año y a los 3 y 5 años fueron de 92.3%, 83.8% y 56.9%, respectivamente. La supervivencia estimada en toda la cohorte fue de 4.06 años en promedio, del total de los 5 años de observación. El 14.7% de los enfermos (n = 23) falleció. La evolución estuvo relacionada con la enfermedad de base; los pacientes con síndrome de Eisenmenger presentaron la mejor evolución con una supervivencia estimada a los 5 años del 95.3%. Por el contrario, aquellos con cardiopatías congénitas y HAP posquirúrgica y los niños con enfermedades del tejido conectivo tuvieron una evolución más desfavorable, con una supervivencia estimada al año y a los 3 años del 88.2% y del 73% en el primer caso y del 85.7% y del 64.3% en los enfermos con patologías del tejido conectivo.

El bosentán fue el fármaco más utilizado en los pacientes con HAP posquirúrgica. La supervivencia estimada en quienes recibieron dicho tratamiento fue de 3.67 años. La terapia combinada con bosentán más epoprostenol o sildenafil se asoció con una mejor supervivencia (4.11 años). Los pacientes que recibieron monoterapia con sildenafil tuvieron una supervivencia estimada de 2.21 años.

Discusión

En este estudio, los autores comunicaron los resultados de los primeros 5 años del UK Pulmonary Hypertension Service for Children. Cuando se estableció dicha red en 2001, el único tratamiento disponible para los enfermos con HAPi era el epoprostenol por vía intravenosa y en administración continua. En el transcurso de los 5 años del estudio surgieron drogas nuevas. Los porcentajes de supervivencia del trabajo actual en niños con HAPi y con HAPs son semejantes a las registradas en las investigaciones europeas y norteamericanas. El período corto de observación representa la principal limitación del ensayo actual, añaden los expertos.

La comparación con otras series es complicada porque en la mayoría de los trabajos se evaluó el efecto del tratamiento con epoprostenol. En el presente estudio, la supervivencia al año y a los 3 y 5 años fue similar a la que se registra en los adultos. De hecho, los niños se han favorecido de igual manera que estos a partir de los nuevos fármacos introducidos para el tratamiento de la enfermedad. Los pacientes con HAP y enfermedades del tejido conectivo tuvieron una evolución desfavorable, tal como ocurre en los adultos.

Los autores recuerdan que el principal determinante en el momento de decidir el tratamiento es la respuesta positiva al óxido nítrico durante el cateterismo cardíaco. En el estudio actual, sólo el 7.4% de los enfermos con HAPi sometidos a este procedimiento tuvieron una respuesta positiva (vasodilatación) y, por lo tanto, fueron candidatos a recibir antagonistas de los canales de calcio.

En la serie actual, 25 de los 47 niños con HAPi tratados con un único fármaco siguieron con la misma terapia hacia el final del período de observación. La supervivencia fue semejante en los pacientes tratados con bosentán o epoprostenol: 3.9 y 3.25 años, respectivamente. Sin embargo, en el momento en que se inició el tratamiento, el estado clínico de los enfermos que recibieron bosentán era más favorable. Aunque este fármaco podría mejorar y estabilizar el estado clínico, en el 60% de los casos fue necesaria la administración de epoprostenol. Por lo tanto, los niños tratados sólo con bosentán deben ser controlados muy de cerca. Por ahora no se conoce la evolución de los pacientes con HAP que comienzan el tratamiento con bosentán y luego reciben también epoprostenol. Sin embargo, en los adultos, el agregado de epoprostenol mejora la supervivencia y el beneficio es similar al que se observa en los enfermos que reciben epoprostenol desde un principio. En cambio, la evolución con el tratamiento únicamente con sildenafil no fue favorable. Todos los enfermos tratados con esta droga antes de ser derivados al centro de referencia, tenían un estado clínico muy desfavorable.

Aunque son pocos los pacientes estudiados, los resultados sugieren que la supervivencia sería más favorable en aquellos que reciben tratamiento con bosentán y con epoprostenol, respecto de los que son tratados con un único fármaco. Además, agregan los especialistas, la combinación de fármacos es razonable ya que todos los agentes actúan sobre diferentes vías (la de las prostaciclinas, la de la endotelina y la del óxido nítrico) y todas ellas están comprometidas en los pacientes con HAP.

El UK Pulmonary Hypertension Service brinda una red de asistencia clínica estructurada para tratar rápidamente a los niños con HAP con las terapias disponibles en la actualidad. El trasplante de pulmón no es una alternativa posible para todos los pacientes. Aunque los fármacos nuevos por lo general no se utilizan en los niños hasta que no se disponga de suficiente información en los adultos, el tratamiento en el contexto de instituciones clínicas especializadas es posible, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología