Confirman la Participación de los Receptores para Cannabinoides en la Patogenia de la Miocardiopatía Diabética

• AUTOR : Rajesh M, Bátkai S, Pacher P
• TITULO ORIGINAL : Cannabinoid 1 Receptor Promotes Cardiac Dysfunction, Oxidative Stress, Inflammation and Fibrosis in Diabetic Cardiomyopathy
• CITA : Diabetes 61(3):716-727, Feb 2012
• MICRO : La activación excesiva del receptor tipo 1 de cannabinoides parece vincularse con la patogenia de la disfunción sistólica y diastólica en la miocardiopatía diabética, como consecuencia de la activación de distintas vías de señalización.

Introducción

En los pacientes con diabetes, las complicaciones cardiovasculares se consideran la principal causa de morbimortalidad. Se ha señalado la existencia de disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI) en forma independiente de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria. Así, se define a la miocardiopatía diabética como una afección multifacética en la cual participan el estrés oxidativo, la acumulación de productos finales de glucosilación avanzada (PGA) con incremento de sus receptores (R-PGA) y la activación de vías de señalización vinculadas con la inflamación y la muerte celular. En modelos preclínicos y clínicos, se ha informado que los endocannabinoides y los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1R) participan como mediadores de la regulación de la ingesta alimentaria, el equilibrio energético y el metabolismo. Los CB1R se expresan, predominantemente, en el sistema nervioso central, pero se describen, también, en otros tejidos. En el aparato cardiovascular, la activación de esta vía metabólica se asocia con efectos inhibitorios vinculados con varias formas de shock e insuficiencia cardíaca. Se ha informado que la activación de los CB1R en las células endoteliales coronarias y los miocardiocitos estimula la actividad de las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK) y las especies reactivas del oxígeno (ROS), con respuesta inflamatoria e inducción de aterosclerosis y disfunción cardíaca. Mediante la deleción genética o el bloqueo de los CB1R, se ha verificado reducción de la proteinuria y de la inflamación vascular en modelos experimentales de nefropatía y retinopatía diabética tipo 1.

En este análisis, se presenta una investigación de la posible participación de los endocannabinoides y los CB1R en la patogénesis de cardiomiopatía asociada con la diabetes tipo 1.

Materiales y métodos

Se seleccionaron ratones machos de 8 a 12 semanas de edad, con un peso de entre 23 y 25 g, ya sea como animales de control (cepa WT) o bien con genomodificación para el CB1R (animales CB1+/+ ó CB1 -/-). Se indujo diabetes experimental mediante la administración repetida y diaria de estreptozotocina por vía intraperitoneal. Después de 5 días, se estimó la glucemia y se descartó a los ejemplares con niveles inferiores a 250 mg/dl. Todos los animales tuvieron libre acceso a alimentos y agua.

Después de una semana de la inducción de la diabetes, se inició un tratamiento con antagonistas selectivos del CB1R (rimonabant [SR141716A] y AM281) o su vehículo correspondiente durante 11 semanas. Al concluir la terapia, se determinaron los parámetros hemodinámicos y se sacrificó a los animales para efectuar una necropsia. Se determinó el contenido miocárdico de endocannabinoides, así como la concentración pancreática de insulina y la presencia de moléculas relacionadas con el estrés oxidativo o por nitratos (4-hidroxi-nomenal [4-HNE], 3-nitro-tirosina [3-NT]), fragmentación del ADN, caspasa-3, actividad de la polimerasa de poli-ADP-ribosa (PARP, definida como un marcador de muerte celular) y PGA, entre otros.

Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se consideró como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La diabetes inducida por la administración de múltiples dosis de estreptozotocina se asoció con una reducción del peso corporal y el incremento de la glucemia tanto en los ratones WT como en los ejemplares CB1+/+ ó CB1-/-. No se reconocieron diferencias en la glucosa plasmática durante el período de seguimiento de 12 semanas en los roedores CB1-/-, los ejemplares CB1+/+ o los roedores de la cepa WT, tratados ya sea con los antagonistas del CB1R o con su vehículo. Del mismo modo, no se advirtieron diferencias relacionadas con las concentraciones de hemoglobina glucosilada o el contenido pancreático de insulina entre los diferentes grupos.

En cambio, se verificó que la miocardiopatía diabética se asoció con un incremento de la expresión de CB1R en el VI. En los ejemplares CB1+/+, se comprobó una reducción de los índices de función sistólica contráctiles dependientes de la carga (fracción de eyección, volumen sistólico, gasto cardíaco) o independientes de ella. Asimismo, se describió un deterioro de la función diastólica, con aumento de la presión de fin de diástole del VI. En los roedores CB1-/-, la disfunción cardíaca resultó menos acentuada que en los animales CB1+/+. Además, los autores no comprobaron diferencias en la función cardíaca entre los ratones de control CB1+/+ y CB1-/-.

Igualmente, la expresión del ARN mensajero de moléculas inflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 1-beta, moléculas de adhesión), la óxido nítrico sintasa neuronal, la ciclooxigenasa 2 y el receptor tipo 1 de angiotensina II (AT1R) se encontraba incrementada en el miocardio de los ejemplares con diabetes. Estos resultados fueron congruentes con el estrés oxidativo e inducido por nitratos, caracterizado por la acumulación de peróxidos lipídicos (4-HNE, 3-NT) y mayor expresión de la óxido sintasa inducible. Estos efectos fueron menos pronunciados en los roedores CB1-/-. También, la presencia de diabetes se correlacionó con mayores índices de acumulación de PGA, fibrosis intersticial, fragmentación del ADN e inducción de PARP, caspasa-3 y MAPK. Estas modificaciones se atenuaron en los ejemplares CB1-/-.

El tratamiento crónico (11 semanas) con rimonabant se vinculó con una optimización de la disfunción sistólica y diastólica provocada por la diabetes. De la misma forma, la terapia con antagonistas del CB1R se relacionó con una disminución de la fibrosis miocárdica y de los marcadores de la inflamación en el VI.

Discusión

Los roedores diabéticos presentaron una regulación en aumento (up-regulation) de la expresión de CB1R con incremento de los niveles miocárdicos de endocannabinoides. Además, la disfunción miocárdica asociada con la diabetes fue menor en los ejemplares CB1-/- y en aquellos que recibieron antagonistas del CB1R. Así, la deleción genética o la inhibición farmacológica de estos receptores se relacionó con menor actividad de la MAPK y reducción de la apoptosis, la inflamación, la acumulación de PGA, la fibrosis y el estrés oxidativo y asociado con nitratos en roedores con diabetes.

Se hace énfasis en que la activación de los CB1R por parte de niveles excesivos de endocannabinoides se ha vinculado con la aparición de alteraciones fisiopatológicas y deterioro funcional cardiovascular. Asimismo, en diversas afecciones, se ha reconocido que la activación del CB1R podría desencadenar vías de señalización que promueven la muerte celular. En el presente ensayo y en modelos previos, parece advertirse que la deleción genética o la inhibición farmacológica del CB1R limita la inflamación vascular y miocárdica, así como el estrés oxidativo y asociado con nitratos, con menor progresión de la enfermedad. En sujetos obesos, se ha demostrado que el incremento de los endocannabinoides plasmáticos se correlaciona en forma directa con la disfunción circulatoria coronaria. Si bien los mecanismos de la regulación en aumento de los CB1R en el marco de procesos inflamatorios no se conocen por completo, se postula que esta alteración se relaciona con factores de trascripción dependientes de las ROS o de mecanismos inflamatorios. Se dispone de un creciente volumen de información según la cual el estrés oxidativo o asociado con nitratos, junto con la activación de vías proinflamatorias y relacionadas con la muerte celular, forman parte relevante de las alteraciones bioquímicas, mecánicas y estructurales de la miocardiopatía diabética.

En el presente análisis, se señaló que la miocardiopatía diabética se caracterizó por disfunción sistólica y diastólica, incremento del estrés oxidativo y asociado con nitratos, mayor expresión de AT1R y R-PGA, activación de vías de señalización relacionadas con el estrés y fibrosis del miocardio, entre otros. De acuerdo con la información disponible, se postula que la actividad del sistema renina-angiotensina se encuentra incrementada en sujetos con diabetes, con mayor expresión del AT1R en los miocardiocitos expuestos a altos niveles de glucosa. Los efectos beneficiosos de los antagonistas del AT1R en el corazón diabético incluyen, en forma no excluyente, la atenuación de la producción de ROS, la inflamación, la fibrosis y la muerte celular. La hiperglucemia y las ROS inducidas por esta alteración metabólica provocan un incremento de la acumulación de los PGA, originadas en la glucosilación y oxidación por vía no enzimática de distintos productos. Los PGA parecen formar parte relevante de la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes.

Tanto la deleción genética como la inhibición farmacológica del CB1R se correlacionaron con una atenuación de la disfunción miocárdica inducida por la diabetes, así como de la expresión de los AT1R y los R-PGA, los marcadores inflamatorios, la fibrosis y la mortalidad celular.

Conclusiones

La hiperactividad del sistema de los endocannabinoides y los CB1R participa de la patogénesis de la miocardiopatía diabética, al facilitar la expresión y señalización de los AT1R, el incremento y acumulación de PGA y R-PGA, la activación de las MAPK, el estrés oxidativo y por nitratos, la inflamación, la muerte celular y la fibrosis. Como contrapartida, la inhibición de los CB1R podría resultar beneficiosa para la terapia de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología