Confirman los Efectos Electrofisiológicos del Bepridil

• AUTOR : Takanari H, Honjo H, Kodama I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bepridil Facilitates Early Termination of Spiral-Wave Reentry in Two-Dimensional Cardiac Muscle through an Increase of Intercellular Electrical Coupling
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 115(1):15-26, Ene 2011
• MICRO : El bepridil parece inducir desestabilización y finalización precoz de los circuitos de reentrada, como consecuencia tanto de la prolongación moderada de la duración del potencial de acción como de la inhibición de la propagación de las ondas con alta convexidad. Ambos procesos darían lugar a un aumento del acoplamiento eléctrico intercelular en el músculo cardíaco.

Introducción

El bepridil se caracteriza por efectos antiarrítmicos y antianginosos. Se ha demostrado que este fármaco es eficaz para la reversión de la fibrilación auricular persistente y el mantenimiento posterior del ritmo sinusal. Sin embargo, se ha advertido que la administración de dosis altas en sujetos con cardiopatías estructurales podría derivar en la inducción de taquicardia ventricular polimorfa en asociación con prolongación excesiva del intervalo QT.

El perfil farmacológico del bepridil es complejo e incluye efectos inhibitorios sobre los canales de sodio, calcio (tipo L y T) y potasio (ultrarrápidos, rápidos y lentos), así como sobre el intercambiador sodio-calcio. Asimismo, el bepridil parece actuar sobre canales mitocondriales. Además, se han descrito efectos sobre eventos intracelulares a nivel de la fosforilación de la cadena liviana de la miosina y de la afinidad por el calcio de la troponina C cardíaca. De todos modos, se admite que aún deben definirse los mecanismos exactos que se vinculan con su potente acción antiarrítmica.

Se postula que, en forma independiente del evento desencadenante, la organización de arritmias como la fibrilación auricular y la fibrilación o taquicardia ventricular depende de un mecanismo de reentrada vorticial o espiralada en torno a un obstáculo funcional (rotor). Se presume que la acción antiarrítmica del bepridil subyace en la modificación específica de la reentrada de las ondas espiraladas (OE) en el músculo cardíaco. Sobre la base de esta hipótesis, se presentan los resultados de una evaluación de las propiedades electrofisiológicas de este fármaco en un modelo experimental con animales.

Materiales y métodos

En un modelo con corazones aislados de conejos (n = 27) bajo perfusión con técnica de Langerdorff, se provocó bloqueo auriculoventricular completo por destrucción del haz de His. Por medio de criocirugía del endomiocardio ventricular izquierdo, se obtuvieron capas bidimensionales de epicardio de 1 mm de espesor que se tiñeron con preparaciones sensibles a los cambios de voltaje.

Con técnicas de iluminación de luz azul verdosa, se registró la presencia de fluorescencia en cámaras digitales con escalas de grises, con una resolución espacial posterior al filtrado estimada en 0.1 mm. Se lograron mapas de isocronía con intervalos de 1 a 4 ms y se definió como duración del potencial de acción (DPA) al tiempo transcurrido entre la despolarización del 10% y la repolarización del 90%.

Se midieron la velocidad de conducción general y la DPA durante la propagación longitudinal de ondas lineales de excitación. En estas condiciones, se indujo taquicardia ventricular por medio de estímulos cruzados con electrodos bipolares. En caso de arritmia sostenida por más de 60 segundos, se provocaba la interrupción con descargas de corriente continua de 20 ms.

En el modelo experimental, se determinó el nivel de acoplamiento eléctrico intercelular con 2 protocolos, ya sea con la medición de la constante espacial (CE) o bien del coeficiente de difusión (CD). La relación entre la curvatura de las ondas frontales y la velocidad de conducción local se analizó sobre la base de la propagación frontal a partir de un punto de estimulación simple, con la meta de definir el CD.

Todos los datos reunidos se analizaron con métodos estadísticos. Se consideró como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

De acuerdo con los autores, la exposición al bepridil se asoció con cambios generales en la conducción. Mientras que la presencia de 1 µM del fármaco se vinculó con un incremento significativo de la velocidad de conducción, la exposición a 5 µM de bepridil se relacionó con una reducción significativa de este parámetro en comparación con los modelos de control ante estímulos básicos (EB) con ciclos de 150 ms. No obstante, ante EB con ciclos de 200 o 400 ms, el bepridil se asoció con un aumento significativo de la velocidad de conducción.

Asimismo, el fármaco, en dosis de 1 µM, se vinculó con el incremento significativo de la DPA para todos los ciclos de EB evaluados. En coincidencia, el aumento de la dosis a 5 µM provocó una mayor elevación de la DPA, la cual no dependía de la frecuencia en el intervalo de EB considerados.

Igualmente, en 12 modelos ex vivo de corazones de conejo, se indujo taquicardia ventricular con estimulación cruzada. La exposición a 1 µM de bepridil se relacionó con una reducción significativa de eventos de taquicardia ventricular sostenida (p < 0.01). La incubación con 5 µM del fármaco se vinculó con una tendencia no significativa a la disminución de la cantidad de estos episodios. En consecuencia, los autores consideran que los efectos del bepridil sobre la DPA y la velocidad de conducción general en el miocardio ventricular difieren en función de la dosis, ya que el fármaco evitó la persistencia de taquicardia ventricular solo en dosis reducidas. En función de estos datos, se determinó la CE en presencia de 1 µM de bepridil o en ausencia de este producto. La amplitud de la despolarización inferior al umbral se redujo de modo casi exponencial con el incremento de la distancia medida desde el sitio de estimulación. En este contexto, se confirmó que la exposición al bepridil aumentaba el valor de la CE en forma longitudinal y transversal a la orientación de la fibra (p < 0.01). Se comprobó una relación lineal e inversa entre el incremento de la CE y la reducción de velocidad de conducción local. La pendiente de esta recta se consideró representativa del CD y resultó significativamente mayor en presencia de bepridil en comparación con los modelos de control (p < 0.01). En consecuencia, la velocidad de conducción local fue superior a los modelos de control ante la exposición al bepridil para una CE < 20 cm^-1, mientras que fue inferior ante una CE > 40 cm^-1. Al considerar la totalidad de los modelos experimentales, el CD y la velocidad basal de conducción local aumentaron de forma significativa tras la exposición al bepridil.

En los modelos de evaluación de la dinámica de la reentrada de OE, se comprobó que la aplicación de 1 µM de bepridil se correlacionaba con cambios en el centro de rotación. Este proceso de cambios en la OE derivaba en la terminación precoz de la taquicardia ventricular y en un incremento significativo de la trayectoria de la singularidad de fase por unidad de tiempo.

Discusión

Los autores aseguran que la exposición a 1 µM de bepridil se asoció con un incremento moderado de la velocidad general de conducción y de la DPA, así como con la reducción de la persistencia de las taquicardias ventriculares. Además, se describió un aumento del CD estimado a partir de la pendiente de la recta definida por la curvatura de la onda frontal y la velocidad de conducción loca. Asimismo, se reconoció que los mecanismos de reentrada OE en presencia de bepridil se caracterizaron por la conducción decreciente en la proximidad del centro de rotación, con un aumento del impulso del circuito que concluyó con su finalización.

La exposición a dosis mayores del fármaco (5 µM) desencadenó una mayor prolongación de la DPA, si bien el efecto sobre la velocidad de conducción fue dependiente de la dosis (incremento para EB con ciclos de 200 a 400 ms, pero reducción para EB con ciclos de 150 ms). Se postula que estas alteraciones electrofisiológicas en el músculo ventricular podrían atribuirse a la acción antagonista del bipredil sobre múltiples canales iónicos.

También, el efecto de prolongación de la DPA había sido descrito con anterioridad en modelos con animales y podría deberse a la inhibición de las corrientes iónicas rápidas y lentas del potasio. En cambio, se postula que la inhibición de la velocidad de conducción asociada al uso de 5 µM de bepridil ante EB de corta duración es la consecuencia del bloqueo de los canales de sodio.

Se destaca que la velocidad de conducción en el músculo cardíaco puede modificarse en función de la curvatura de las ondas frontales, ya que, cuando este estímulo es convexo, la velocidad de conducción se reduce. En el presente modelo de análisis, fue posible reconocer una relación lineal entre este parámetro y la CE. Los datos disponibles permiten estimar que el bepridil se vincula con un aumento del acoplamiento eléctrico intercelular en el músculo ventricular. De acuerdo con los resultados de experiencias de transferencia de pigmentos en cultivos de miocardiocitos, se especula que este incremento de la comunicación intercelular sucede a nivel de las uniones estrechas. Dado que, en estudios previos, se ha demostrado la inhibición de procesos intracelulares vinculados con la calmodulina por acción del bepridil, se propone que el fármaco eleva la conductancia de la unión estrecha Cx43 al impedir la modificación de la conformación de este canal que depende de la unión del calcio con la calmodulina.

Conclusiones

El bepridil parece inducir desestabilización y finalización precoz de los circuitos de reentrada OE, como consecuencia tanto de la prolongación moderada de la DPA como de la inhibición de la propagación de las ondas con alta convexidad. Ambos procesos darían lugar a un aumento del acoplamiento eléctrico intercelular en el músculo cardíaco.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología