Conocimientos Actuales respecto de la Regulación del Apetito

• AUTOR: Dhillo WS
• TITULO ORIGINAL: Appetite Regulation: An Overview
• CITA: Thyroid 17(5):433-445, May 2007
• MICRO: En los últimos años, el aumento de los conocimientos sobre la regulación del apetito abrió la posibilidad de aparición de nuevos fármacos para combatir la obesidad.

Introducción

La obesidad es un problema importante de salud pública. Puede clasificarse de acuerdo con el índice de masa corporal. Un aumento de éste por encima de los valores normales incrementa el riesgo de mortalidad. Además, la obesidad se asocia con aumento de la morbilidad y del riesgo de enfermedad coronaria, diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), accidente cerebrovascular, problemas articulares y ciertos tipos de cáncer. El aumento creciente de la obesidad se debe en parte a la falta de actividad física y a la mayor oferta de comidas ricas en calorías.

La presente revisión se basó en el papel del cerebro, las hormonas intestinales y la triyodotironina (T3) en la regulación del apetito.

Regiones del cerebro involucradas en la regulación del apetito

El hipotálamo es importante en la regulación de la ingesta alimentaria, sobre todo los núcleos arcuato (ARC), paraventricular, ventromedial, dorsomedial y el área hipotalámica lateral/área perifornical. Otras áreas importantes para mediar la recompensa alimentaria son el núcleo del tracto solitario, el núcleo accumbens y el área tegmental ventral. Varias señales periféricas de saciedad parecen mediar sus efectos a través del nervio vago. El tallo cerebral presenta conexiones recíprocas con los núcleos hipotalámicos.

Núcleo arcuato

Una importante subpoblación de células ARC mediales presenta coexpresión de los factores orexigénicos neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con agouti (AgRP), que aumentan la ingesta alimentaria. Otra subpoblación de células del ARC expresan las señales anorexígenas: neuronas que contienen el transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART) y proopiomelanocortina (POMC). La hormona melanocito estimulante alfa (alfa-MSH) es un producto del procesamiento de POMC. Tanto CART como alfa-MSH inhiben la ingesta alimentaria.

El núcleo ARC procesa las señales provenientes de la periferia y su comunicación con otras áreas cerebrales parece mediar los efectos de este sistema sobre la homeostasis energética.

Tanto alfa-MSH como beta-MSH son agonistas de los receptores MC3R y MC4R, pero AgRP es antagonista de ambos, así como de los receptores MC1, 2 y 4.

En los seres humanos, las mutaciones de MC4R o de POMC determinan un fenotipo de obesidad extrema. Las mutaciones de MC4R son la causa más común de obesidad monogénica. Las mutaciones que afectan la capacidad de beta-MSH de unirse y activar MC4R se asocian con la obesidad.

Durante el ayuno, la expresión de NPY aumenta y durante la realimentación, disminuye. Se conocen 5 receptores para NPY (Y1 a Y5), pero Y1 y Y5 hipotalámicos son los que parecen mediar los efectos orexigénicos centrales de NPY.

CART parece inhibir en forma fisiológica la ingesta alimentaria, si bien su sobreexpresión en el núcleo ARC de las ratas también aumenta esa ingesta. Esto sugiere que podrían existir circuitos de CART tanto orexigénicos como anorexigénicos en la regulación del balance energético. Los efectos anorexigénicos de CART podrían estar mediados por el cerebro posterior, mientras que los orexigénicos, por el hipotálamo.

Area hipotalámica lateral/perifornical

Este es el sitio de síntesis de 2 neuropéptidos orexigénicos: la hormona concentradora de melanina (MCH) y las orexinas. El ayuno se asocia con aumento de la expresión hipotalámica de MCH. Las orexinas A y B también se denominan hipocretinas 1 y 2.

Otros factores hipotalámicos

Extracelulares

Los endocannabinoides median sus efectos en el sistema nervioso central (SNC) a través del receptor CB1. Los ligandos endógenos son la anandamida y el 2-araquidonil-glicerol. La administración central y periférica de anandamida aumenta la ingesta alimentaria. Los endocannabinoides podrían desempeñar un papel fisiológico en el mantenimiento de la ingesta alimentaria. El rimonabant, un fármaco empleado para el tratamiento de la obesidad, es un antagonista de los receptores CB1; se asocia con reducción modesta del peso corporal en los pacientes con sobrepeso u obesidad y con mejoría de los factores de riesgo cardiovasculares.

La nesfatina-1 es una molécula hipotalámica asociada con la saciedad.

Intracelulares

La enzima AMPK (proteinquinasa activada por AMP) es un sensor del estado energético celular y su activación inicia las vías de síntesis de ATP para mantener los depósitos energéticos celulares. Su activación en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo aumenta la sensibilidad a la insulina. La activación de AMPK hipotalámica aumenta la ingesta alimentaria. Por lo tanto, podría actuar como sensor energético y, ante la detección de depleción del combustible, estimularía el apetito para incrementar las reservas. Los niveles hipotalámicos de AMPK se encuentran estimulados por los péptidos orexigénicos grelina y AgRP e inhibidos por los factores anorexigénicos leptina e insulina.

La AMPK también reduce la actividad hipotalámica de mTOR (blanco de rapamicina). La mTOR es una serina-treoninacinasa que sensa el estado energético celular. Ciertos aminoácidos podrían desempeñar un papel en la regulación del apetito a través de la señalización hipotalámica mTOR.

La tirosina fosfatasa de proteínas (PTP1B) parece desempeñar un papel en el control del apetito y como regulador negativo de la señalización de insulina. La deficiencia de PTP1B en el tejido adiposo aumenta el peso corporal, pero no sucede lo mismo en el músculo o el hígado. PTP1B también parece ser importante en la señalización de la leptina.

Factores circulantes que afectan la ingesta alimentaria

La leptina es una hormona secretada por los adipocitos que actúa sobre el hipotálamo para influir en la ingesta alimentaria y la función endocrina. Los niveles circulantes son proporcionales a la masa de tejido adiposo. La leptina activa en forma directa las neuronas anorexigénicas POMC e inhibe las neuronas orexigénicas NPY/AgRP, lo que determina la disminución de la ingesta alimentaria.

La insulina es la hormona más importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Tiene efectos anorexigénicos sobre el SNC, en especial sobre las neuronas del núcleo ARC. Tanto la insulina como la leptina activan la vías IRS/PI3K, por lo que sus efectos similares sobre el consumo alimentario podrían estar mediados por esta vía.

El intestino también participa en la regulación de la homeostasis energética. Las señales neuronales y hormonales provenientes del intestino transmiten información sobre el estado energético a áreas específicas del cerebro.

La grelina, un péptido producido por el estómago, es la única hormona orexigénica circulante identificada hasta el momento. Media sus efectos por la estimulación de las neuronas NPY/AgRP del núcleo ARC. Se sospecha que cumple alguna función en el inicio de la ingesta y sus niveles presentan una relación inversa con el nivel de adiposidad. En los individuos obesos, sus niveles se encuentran disminuidos y podría formar parte de un sistema de retroalimentación negativo para limitar el apetito.

La colecistoquinina se libera en forma posprandial e inhibe la ingesta alimentaria. Su potencial en la terapia para la obesidad es limitado por la rápida tolerancia.

El péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1) -producido por las células L enteroendocrinas- inhibe la ingesta alimentaria y es una poderosa incretina, es decir que estimula la secreción de insulina. El nervio vago media los efectos anorexigénicos de GLP-1, que se libera a la circulación luego de una comida en forma proporcional a las calorías ingeridas. Por sus efectos sobre el apetito y la secreción de insulina, el GLP-1 es un agente terapéutico ideal para la DBT2, aunque esto se encuentra limitado por su rápida degradación por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). En la práctica clínica se han introducido los inhibidores de la DPP-IV que aumentan la vida media de GLP-1 y la exenatida, un análogo de GLP-1 de acción prolongada.

La oxintomodulina -a semejanza de GLP-1- es un péptido producido por procesamiento postraslacional de preproglucagón y se libera después de una comida. Disminuye el apetito y aumenta el gasto energético asociado con la actividad.

El péptido YY (PYY) es liberado por las células intestinales L luego de una comida. La forma circulante es PYY3-36, cuyos efectos anorexigénicos son mediados por el receptor Y2. A diferencia de lo que sucede con la leptina, los sujetos obesos son sensibles a los efectos anorexigénicos de PYY3-36, por lo que podría tener potencial terapéutico como objetivo de la antiobesidad.

El polipéptido pancreático reduce la ingesta alimentaria, lo cual podría estar mediado por el enlentecimiento del vaciado gástrico.

Los niveles fisiológicos de T3 podrían estimular la ingesta a través del hipotálamo, en forma independiente de las modificaciones del gasto energético. La producción local de T3 en el hipotálamo podría estar involucrada en la regulación del apetito. El ayuno aumenta la producción hipotalámica de T3, que podría mediar sus efectos orexigénicos mediante la activación de la proteína desacoplante 2 neuronal, que estimula la actividad de las neuronas NPY/AgRP del núcleo ARC.

Sensado de nutrientes y regulación del apetito

Los hidratos de carbono, los lípidos y los aminoácidos circulantes podrían tener efectos sobre la saciedad.

La hipoglucemia inducida por insulina estimula en forma potente la ingesta alimentaria. Este efecto se debe a los niveles reducidos de glucosa y no al aumento de la insulina. Sin embargo, aún resulta incierto si las fluctuaciones diarias de la glucemia desempeñan un papel fisiológico en la regulación del apetito.

El metabolismo de los ácidos grasos en el hipotálamo puede afectar la ingesta alimentaria y el peso corporal. La entrada de ácidos grasos de cadena larga (AGCL) en el cerebro es proporcional a su concentración plasmática. Una vez allí, se emplean para la síntesis de lípidos o en las vías oxidativas. Las variaciones fisiológicas de los niveles circulantes de AGCL pueden afectar directamente los niveles de AGCL-CoA en el hipotálamo y reducir la ingesta alimentaria cuando las reservas energéticas circulantes son suficientes.

Los aminoácidos también han sido involucrados en la regulación de la ingesta y del peso corporal.

Conclusión

La prevalencia de la obesidad en el mundo continúa en aumento. Por lo tanto, la comprensión de la regulación del apetito es importante para el desarrollo de fármacos efectivos para su tratamiento.

Especialidad: Bibliografía