Conocimientos Actuales sobre la Lipoatrofia Asociada con la Terapia Antirretroviral

• AUTOR : Waters L, Nelson M
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Complications of Antiretroviral Therapy: Lipoatrophy
• CITA : International Journal of Clinical Practice 61(6):999-1014, Jun 2007
• MICRO : En los pacientes con infección por el VIH, la lipoatrofia es un trastorno frecuente con el empleo de los análogos de la timidina, en particular d4T. Las opciones comprenden los análogos no timidínicos, dado que la prevención parece la estrategia más eficaz para el tratamiento de esa alteración

Introducción

El empleo eficaz de la terapia antirretroviral (TAR) combinada condujo a la reducción de la morbimortalidad asociada con la infección por el VIH. La lipoatrofia (LA) es un efecto adverso asociado con la TAR, desfigurante y potencialmente estigmatizante. Además, como parte del síndrome de lipodistrofia (SLD), puede relacionarse con aumento del riesgo cardiovascular.

SLD

Abarca 3 componentes: lipoatrofia (pérdida localizada de grasa subcutánea), lipohipertrofia (acumulación regional de grasa) y trastornos metabólicos (resistencia a la insulina [RI], hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia).

Se empleó un estudio de casos y controles de > 1 000 pacientes VIH+ para crear una definición de lipodistrofia (LD) mediante el análisis de 10 variables: sexo, edad, duración de la infección, estadio de la enfermedad, relación cintura/cadera, anion gap, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, porcentaje de grasa en las piernas, relación de grasa en el tronco/miembros y relación grasa intraabdominal/abdominal superficial. Esta definición determinó 79% de sensibilidad y 80% de especificidad para el diagnóstico de LD. Los componentes de este síndrome pueden presentarse juntos o por separado de acuerdo con diversos factores dependientes del huésped, la enfermedad y la TAR. Los autores emplean el término LD para describir tanto la acumulación como la pérdida de grasa (lipohipertrofia y LA, respectivamente).

A pesar de la asociación entre la LD y los inhibidores de la proteasa (IP) de los informes iniciales, otros fármacos también parecían estar involucrados. En 1999 se informó la asociación entre análogos de la timidina (d4T) y LA, con aumento de la grasa subcutánea y mejoría de la trigliceridemia luego de cambiar por zidovudina (AZT) o abacavir (ABC).

Diferentes antirretrovirales se asocian con diversos tipos y grados de toxicidad. En general, los análogos de la d4T se asocian con LA y los IP, con lipohipertrofia y dislipidemia. Un análisis reciente de los factores de riesgo asociados con LA y lipohipertrofia mostró las siguientes asociaciones: con LA, análogos de la timidina, raza blanca y grasa corporal inferior; con lipohipertrofia, IP, sexo femenino, grasa corporal superior y mayor nivel de triglicéridos; con ambos, duración de la terapia, mayor edad, bajo recuento de linfocitos CD4 y alta carga viral.

Lipoatrofia

Prevalencia

Los estudios transversales muestran una prevalencia de LA de 13-38% en pacientes que reciben TAR.

Un estudio prospectivo de 494 sujetos que comenzaron TAR basada en IP examinó la distribución de la grasa. Luego de 18 meses, 17% de los pacientes había manifestado LD. Por análisis de Kaplan-Meier se estimó la presencia de LD en 23% luego de 2 años con TAR. Se observaron 3 patrones de distribución de grasa: obesidad central (21%), pérdida de grasa periférica (34%) y combinación de aumento y de pérdida de grasa (45%).

La LA no se restringe a pacientes que reciben múltiples fármacos. En un estudio prospectivo de pacientes que iniciaron TAR de primera línea, los cambios morfológicos (medidos por absorciometría de rayos X de energía dual) aparecieron en algunos individuos a las 24 semanas.

En lugares de escasos recursos, la opción terapéutica de primera línea más ampliamente prescrita es una combinación de dosis fijas de estavudina, lamivudina (3TC) y nevirapina. La necesidad principal es la TAR eficaz y la reconstitución inmunitaria sostenida; la toxicidad a largo plazo es una preocupación secundaria.

Patogenia

Las pruebas acumuladas en los últimos 15 años apoyan la hipótesis de que los eventos adversos asociados con los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) se deben principalmente a toxicidad mitocondrial; específicamente, pérdida de grasa subcutánea.

Los cambios patológicos observados en el tejido adiposo de los pacientes con LA abarcan aumento de la apoptosis, pleomorfismo adipocitario, pérdida de la arquitectura tisular, aumento de la fibrosis, infiltración de macrófagos y aumento de los niveles de citoquinas inflamatorias.

Las mitocondrias contienen su propio genoma extracromosómico y el ADN mitocondrial (ADNmt) se replica en forma independiente del ADN nuclear mediante la ADNmt polimerasa gamma. Los NRTI inhiben en forma selectiva esta enzima y podrían estar involucrados otros mecanismos en la toxicidad mitocondrial. La disfunción mitocondrial puede afectar la función de los adipocitos a través de niveles aumentados de especies reactivas del oxígeno y menor síntesis de ATP. Los trastornos asociados con los NRTI probablemente interactúen con los asociados con los IP y con la infección por el VIH per se para aumentar la apoptosis de los adipocitos y la lipólisis.

El tejido lipoatrófico muestra incremento del factor de necrosis tumoral alfa, una citoquina que induce la apoptosis de los adipocitos.

Los cambios mitocondriales se detectan ya a las 4 semanas del inicio de los NRTI. El marcador de disfunción mitocondrial más estudiado es el nivel de ADNmt, en particular de los adipocitos y las células mononucleares periféricas (CMP).

Papel de los NRTI

La asociación entre LA y el tratamiento de pacientes VIH+ se sustenta por pruebas in vitro de toxicidad mitocondrial inducida por NRTI por inhibición de la ADN polimerasa gamma humana. Un estudio comparativo de diferentes NRTI sobre la depleción de ADNmt de músculo esquelético mostró que la d4T y la didanosina (ddI) tuvieron el efecto más negativo. El orden respecto de la depleción de ADNmt fue: ddC > ddI > d4T > AZT > 3TC = ABC = tenofovir (TNF). Los resultados in vivo fueron similares.

Varios estudios demostraron reducción de grasa en los sujetos tratados con un análogo de la timidina, en especial, d4T. Por el contrario, la combinación ABC/3TC no se asoció en forma importante con pérdida de grasa. El TNF también se asocia con menor pérdida de grasa de los miembros que la d4T. En un estudio comparativo entre TNF/emtricitabina con AZT/3TC se observó significativamente mayor grasa en los miembros en los pacientes tratados con TNF/emtricitabina.

Lichtenstein realizó un metaanálisis de 9 estudios epidemiológicos sobre los factores de riesgo de LA. Los factores asociados en forma significativa con pérdida de grasa en orden descendente fueron: d4T > CD4 bajo/alta carga viral > mayor edad > mayor duración del tratamiento > raza blanca > IP.

Impacto clínico

La aparición de LA puede conducir a trastornos psicosociales significativos, entre ellos, baja autoestima, aislamiento social y depresión. La LA puede asociarse con menor adhesión y ésta parece disminuir con el tiempo desde el diagnóstico. Las consecuencias son resistencia al fármaco y aumento de la morbimortalidad.

Es difícil considerar los efectos de la LA en forma aislada debido a la interacción compleja entre ella y otras características del síndrome metabólico (SM). En sujetos VIH- el SM aumenta el riesgo de diabetes (DBT), enfermedad coronaria e ictus. Los pacientes con síndrome de LD pueden enfrentarse a los mismos riesgos. Por diversos mecanismos, la LA puede asociarse con dislipidemia y RI y, en consecuencia, DBT, aterosclerosis y pancreatitis. La RI es un factor de riesgo cardiovascular.

La mayor duración de la TAR se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes VIH+. El riesgo estimado de enfermedad coronaria fue mayor en los pacientes con LA primaria que en aquellos con lipohipertrofia o ambas.

Reversibilidad

Cambio de fármacos

Al reemplazar los análogos de la timidina se logra cierta eficacia para revertir la pérdida de grasa, pero es un proceso largo y limitado. Hasta ahora, no se ha obtenido el aumento completo de grasa periférica mediante el cambio farmacológico. Además, a pesar de los cambios moleculares o estructurales observados con el reemplazo de los análogos de la timidina, la mejoría morfológica ha sido escasa.

El estudio NEFA demostró la falta de efecto sobre la LA o la lipohipertrofia del cambio de un IP por un NRTI o un NNRTI (no nucleosídico).

Los estudios con TNF y ABC como parte de la terapia de primera línea proveen pruebas sólidas de que estos agentes no causan LA. Respecto de la toxicidad, el principal foco para TNF es la seguridad renal y para ABC, la hipersensibilidad.

Interrupción del tratamiento

La interrupción del tratamiento con NRTI restablece los niveles de ADNmt. No obstante, los posibles beneficios de normalizar los niveles de ADNmt deben balancearse con el riesgo de la interrupción de la TAR de gran actividad, en particular en los sujetos con un recuento bajo de linfocitos CD4. El estudio SMART mostró que la interrupción del tratamiento se asoció con exceso de eventos clínicos, como enfermedad cardiovascular.

Terapias para LA

Las estrategias exploradas para revertir la LA son corrección quirúrgica, uridina, tiazolidinedionas (TZD), metformina (MET) y estatinas. Todas han mostrado eficacia limitada, por lo que la prevención parece ser la estrategia más eficaz. La MET y las TZD mejoran la sensibilidad a la insulina. Las estatinas se emplean para el tratamiento de la dislipidemia asociada con la infección por el VIH y la TAR, pero han sido evaluadas hace poco por sus posibles beneficios sobre la composición corporal.

Conclusión

Por lo general, la LA es un trastorno observado con los análogos de la timidina, en particular d4T. Otros NRTI, como ABC y TNF, no parecen asociarse con ella. Las estrategias utilizadas para tratarla han dado resultados limitados, incluidos el reemplazo de d4T y AZT, y el empleo de estatinas y de fármacos insulinosensibilizadores. Los tratamientos quirúrgicos, como el relleno facial, son costosos y requieren tiempo. La prevención puede ser la estrategia más eficaz e involucra evitar el uso de d4T y probablemente de AZT cuando sea posible.

 

Especialidad: Bibliografía - Infectología