Consecuencias de la Escasez de Agalsidasa Beta

• AUTOR : Ripeau D, Amartino H, Masllorens F
• TITULO ORIGINAL : Switch From Agalsidase Beta to Agalsidase Alfa in the Enzyme Replacement Therapy of Patients with Fabry Disease in Latin America
• CITA : Medicina Buenos Aires 77(3):173-179, May 2017
• MICRO : La escasez de agalsidasa beta entre 2009 y 2012 hizo necesario un cambio a agalsidasa alfa en pacientes con enfermedad de Fabry. Este estudio realizó un seguimiento de dicho cambio en pacientes latinoamericanos.

 

Introducción

La enfermedad de Fabry (EF) es una alteración lisosomal relacionada con el cromosoma X, de carácter progresivo y multisistémico. Se caracteriza a nivel bioquímico por baja actividad o ausencia de actividad de la enzima hidrolítica alfa galactosidasa, lo que provoca la acumulación de glucolípidos neutros en los lisosomas de diversos tipos celulares, como fibroblastos y células endoteliales, así como pericitos dérmicos, cardíacos, renales y del sistema nervioso autónomo. Esto causa una inflamación sostenida y fibrosis, con disfunciones de los órganos antes mencionados y una reducción en la expectativa y la calidad de vida.

El tratamiento existente para la EF es la administración de la enzima lisosomal alfa galactosidasa, de la cual existen dos tipos, la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta. Existen pocos datos respecto de la eficacia y seguridad de estos fármacos.

A mediados de 2009 hubo una escasez mundial de agalsidasa beta debido a una contaminación viral en su producción. Esto volvió necesaria la realización de un cambio a agalsidasa alfa.

Este artículo informó los hallazgos clínicos principales en una cohorte de 33 pacientes latinoamericanos que eran medicados con agalsidasa beta y tuvieron que cambiar por agalsidasa alfa debido a la situación antes mencionada, entre 2009 y 2012. El objetivo fue evaluar los cambios en la función renal y las imágenes cardíacas hasta 24 meses después del cambio. Los objetivos secundarios fueron la evaluación de la seguridad y los cambios clínicos de esta modificación.

Metodología

Se diseñó un estudio multicéntrico, retrospectivo y observacional de 33 pacientes (30 argentinos, 3 venezolanos) con EF que debieron cambiar el tratamiento con una dosis de agalsidasa beta de 1.0 mg/kg cada 15 días por agalsidasa alfa en dosis de 0.2 mg/kg cada 15 días. Los pacientes habían sido diagnosticados genéticamente y se encontraban tratados agalsidasa beta por al menos un año. Durante el estudio, los participantes recibieron medicación antihipertensiva y drogas que aliviaran los síntomas de la EF. Se realizaron exámenes clínicos, bioquímicos y, en particular, de creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). Los exámenes cardiológicos se realizaron con un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y con ecocardiografía bidimensional para estimar parámetros cardíacos. El estado de salud se evaluó con el cuestionario Short Form-36 (SF-36), el puntaje de dolor con el Brief Pain Inventory y la gravedad de los signos y síntomas de la EF con el Mainz Severity Score Index (MSSI).

Los criterios principales de valoración fueron el cambio absoluto en la TFGe y el cambio ecocardiográfico en el espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y el septo interventricular, el tamaño del ventrículo izquierdo en sístole y diástole, el tamaño de la aurícula izquierda, las alteraciones de llenado, la fracción de eyección y las lesiones valvulares, desde el momento del cambio hasta dos años después.

Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios cuantificables en otros parámetros de laboratorio, el cambio en el puntaje de los cuestionarios antes mencionados y la aparición de eventos adversos.

Se evaluaron los efectos con la prueba ANOVA y la prueba de Wilcoxon Mann-Whitney. Se estableció la significación estadística en un valor de p < 0.05.

Resultados

Se incorporaron 33 pacientes, 23 varones y 10 mujeres, de 29.4 + 2.31 años en promedio (rango 10-51.5) y 39.4 + 3.01 años en promedio (rango 25.1-55.9), respectivamente.

La edad al momento del diagnóstico era de 26.7 ± 2.1 años (rango 4.5-53.1); la edad al comienzo de la terapia con agalsidasa beta era de 28.7 ± 2.1 años (rango 5.7-55 años). El tiempo promedio de tratamiento al momento del cambio fue de 43.7 ± 5.4 meses; en ese momento, 23 pacientes tenían TFGe normal, 7 individuos presentaban insuficiencia renal crónica de grado 7, dos tenían insuficiencia renal crónica de grado 3, y 2 manifestaban insuficiencia renal crónica de grado 5 y se encontraban en terapia de reemplazo renal. Estos últimos dos pacientes tenían 44 y 47 años y su insuficiencia renal se debía a la EF. Eran normotensos y, al momento del cambio, presentaban compromiso cardíaco moderado-grave. No fueron evaluados en cuanto a la función renal para este estudio.

Los pacientes presentaban distintas mutaciones, aunque la más frecuente se encontraba en el gen L451P.

La TFGe permaneció sin cambios, desde 106.1 ± 5.1 ml/min/1.73 m2 al inicio del estudio hasta 111.6 ± 6.1 ml/min/1.73 m2 a los 12 meses y 105.7 ± 5.7 ml/min/1.73 m2 a los 24 meses. En cuanto a los parámetros cardíacos estructurales y funcionales, el índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI) fue similar entre los valores basales, y aquellos a los 12 y a los 24 meses (106.3 ± 6.2 g/m2, 105.9 + 7.7 g/m2 y 106.9 ± 7.0 g/m2), como tampoco hubo cambios en el septo interventricular (10.6 ± 0.5 mm al inicio, 11.0 ± 0.8 mm a los 12 meses y 10.8 ± 0.6 mm a los 24 meses). El espesor de la pared ventricular posterior izquierda tampoco tuvo cambios a lo largo del estudio (10.2 ± 0.5 mm, 9.8 ± 0.5 mm y 9.9 ± 0.5 mm al inicio, a los 12 meses y a los 24 meses, respectivamente).

En cuanto a la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS), tampoco se registraron diferencias a lo largo del estudio (PAD: 71.8 ± 1.4 mm Hg, 72.0 ± 1.3 mm Hg, 72.0 ± 1.1 mm Hg, al inicio, a los 12 meses y a los 24 meses; PAS: 109.8 ± 1.9 mm Hg, 111.8 ± 1.6 mm Hg y 113.0 ± 1.3 mm Hg, al inicio, a los 12 meses y a los 24 meses, en el mismo orden). La frecuencia cardíaca permaneció sin cambios desde el inicio (65.2 ± 0.9 ppm), hasta los 12 meses (64.8 ± 0.9 ppm) y los 24 meses (65.0 ± 0.9 ppm).

El componente de función física del cuestionario SF-36 fue el único que tuvo una diferencia estadísticamente significativa en el puntaje, de 89.9 ± 2.3 al inicio a 87.7 ± 2.6 después de 24 meses de terapia con agalsidasa alfa. El estado de salud física, en general, mejoró en 9 individuos, empeoró en 8 y se mantuvo sin cambios en 16 pacientes. De forma similar, el estado de salud mental mejoró en 9 individuos, se deterioró en 8 y se mantuvo sin cambios en 18 sujetos.

El dolor permaneció sin cambios en 27 pacientes, mejoró en 2 y empeoró en 4; dos de estos 4 sujetos tenían síndrome del túnel carpiano, por lo que el dolor se encontraba en sus manos.

El cuestionario MSSI demostró que la enfermedad permaneció estable durante los 24 meses del estudio. No se informaron reacciones adversas ni arritmias o insuficiencia cardíaca asociada con el tratamiento.

Discusión

Si bien existía información respecto del cambio de agalsidasa beta por agalsidasa alfa, este es el primer estudio multicéntrico binacional en pacientes latinoamericanos con EF. No se observaron cambios en las funciones cardíaca y renal, la calidad de vida, el dolor y la gravedad de la EF durante 24 meses, lo que sugiere que la enfermedad se mantuvo estable.

Estos resultados muestran coherencia con lo comunicado por otros autores sobre pacientes japoneses, taiwaneses, holandeses e italianos.

En este estudio no se midieron parámetros bioquímicos, como Gb3 o Lyso Gb3 en plasma y tejidos, por lo que los datos sobre el depósito de este glucolípido durante el seguimiento son desconocidos. Sin embargo, otros autores han indicado niveles estables de estos biomarcadores durante 36 meses.

Se llevó a cabo recientemente una investigación sobre pacientes alemanes con EF, en el cual se observó que algunos individuos tuvieron deterioro de la función renal, aunque la relación albúmina/creatinina y las mediciones cardíacas no presentaron diferencias entre ambos grupos.

La proteinuria es un factor de riesgo para insuficiencia renal en pacientes con EF, y la administración de medicación antihipertensiva es un factor protector para numerosas enfermedades que cursan con proteinuria, con lo que podría ser beneficioso suministrar estos fármacos en pacientes con EF.

Este estudio tiene algunas limitaciones, dado su diseño retrospectivo, no controlado y observacional con una muestra de individuos heterogénea. No tendría el poder suficiente para detectar cambios estadística o clínicamente significativos. Sin embargo, es el primer ensayo multinacional que indaga sobre los efectos del cambio de agalsidasa beta por agalsidasa alfa por razones que no tengan que ver con la falta de eficacia, y brinda información útil para los médicos clínicos que traten pacientes que hayan tenido que realizar este cambio.

Los hallazgos de este estudio demostraron que el cambio de agalsidasa alfa a agalsidasa beta para el tratamiento de la EF no afectó de forma significativa las funciones renal y cardíaca, la calidad de vida, el dolor y los síntomas y signos asociados con la enfermedad. Este cambio, además, fue bien tolerado y los pacientes pudieron mantener un estado de enfermedad constante por dos años. Son necesarias más investigaciones para validar estos hallazgos.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología