Consecuencias de la Insuficiencia Hepática o Renal sobre las Variables Farmacocinéticas del Boceprevir

• AUTOR : Treitel M, Marbury T, Hughes E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Single-Dose Pharmacokinetics of Boceprevir in Subjects With Impaired Hepatic or Renal Function
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(9):619-628, 2012
• MICRO : El estudio en pacientes con insuficiencia renal o hepática y controles no reveló cambios significativos en las variables farmacocinéticas del boceprevir, de modo tal que no se requerirían ajustes de la dosis en ninguna de estas situaciones.

Introducción

Los agentes con acción antiviral directa, por ejemplo, el boceprevir, representan un importante avance en el tratamiento de la hepatitis crónica por el virus C (VHC). El boceprevir es un nuevo inhibidor de la proteasa NS3 que se administra por vía oral en combinación con el interferón pegilado y la ribavirina para el tratamiento de estos pacientes. Diversos estudios confirmaron la eficacia del boceprevir en los enfermos con hepatitis crónica por VHC. En dos ensayos de fase III, el agregado de boceprevir al tratamiento con interferón pegilado alfa-2b y ribavirina se asoció con mayor respuesta virológica sostenida (RVS) respecto de la terapia con estos dos últimos agentes. En los enfermos que no habían recibido tratamiento antiviral con anterioridad, los índices de RVS aumentaron de 38% a 66%, en respuesta al agregado de boceprevir. En los enfermos tratados, los índices se incrementaron de 23% a 66%.
La hepatopatía progresiva, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular son las causas habituales de mortalidad entre los enfermos con hepatitis por VHC. El boceprevir es reducido por la aldo-ceto-reductasa (AKR) y oxidado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP9 3A). Ambas vías enzimáticas tienen lugar no sólo en el hígado, sino también en el intestino y en las glándulas endocrinas. Un estudio con voluntarios sanos reveló que el 79% del fármaco se recupera en las heces en forma de metabolitos, un fenómeno que sugiere que la transformación hepática tiene un papel metabólico decisivo. Las modificaciones en la unión a las proteínas plasmáticas, en el contexto de la hepatopatía grave, también podrían afectar los niveles séricos del boceprevir. La fracción de fármaco libre, no unido a proteínas del plasma, es la que tiene actividad antiviral. Sin embargo, las consecuencias de la insuficiencia hepática importante sobre los niveles de droga libre no se conocen con precisión.
La insuficiencia renal puede modificar las concentraciones plasmáticas de Los fármacos que se eliminan por la orina; debido a que menos del 10% del boceprevir se excreta por esta vía, es esperable que la insuficiencia renal no modifique en forma importante los niveles séricos del boceprevir. En este artículo, los autores describen los resultados de dos estudios de fase I destinados a establecer recomendaciones específicas en relación con la dosis del boceprevir en los pacientes con hepatopatía crónica o insuficiencia renal crónica.

Pacientes y métodos

Los dos estudios abiertos, de una única dosis y de grupos paralelos, compararon la seguridad y las propiedades farmacocinéticas del boceprevir en pacientes con hepatopatía leve, moderada o grave o con enfermedad renal terminal (ERT) hemodializados, respecto de controles sanos.

Estudio en enfermos con compromiso hepático
Se incluyeron pacientes de ambos sexos de 18 a 65 años con enfermedad hepática crónica e índice de masa corporal (IMC) de 19 a 31 kg/m2 o con función hepática normal e IMC de 19 a 29 kg/m2. Los voluntarios sanos fueron comparables a los enfermos en términos del sexo, la edad, la talla y el peso corporal. Los enfermos debían presentar enfermedad hepática crónica de más de un año de evolución de uno de los tres grupos de la Pugh’s Modification of Child’s Classification of Severity of Liver Disease: grupo 1, compromiso hepático leve (clase A y puntaje de 5 a 6); grupo 2, compromiso hepático moderado (7 a 9 puntos, clase B) y grupo 3, compromiso hepático grave (10 a 12 puntos o clase C). Ningún participante presentaba infección por el virus de la hepatitis B. Los enfermos con hepatopatía debían haber recibido tratamiento estable con betabloqueantes, lactulosa y metronidazol en los siete días previos al reclutamiento.
El primer día del estudio, los participantes recibieron, en ayunas, una única dosis de boceprevir de 400 mg; se tomaron muestras de sangre inmediatamente antes del tratamiento y hasta 72 horas después de éste para las comparaciones de las propiedades farmacocinéticas del boceprevir en los enfermos, respecto de los controles. También se determinó la seguridad y la tolerabilidad del boceprevir en los enfermos con hepatopatía crónica. Se calculó el área bajo la curva de la concentración y tiempo (ABC) hasta la última determinación (ABCúlt), la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx, el ABC hasta el infinito (ABC∞), la vida media terminal (t1/2β), la depuración oral total aparente (CL/F) y el volumen de distribución aparente luego de la ingesta del fármaco. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos ANOVA.

Estudio en pacientes con compromiso renal
Los voluntarios sanos fueron comparables a los pacientes con ERT en términos de la edad, el sexo, la talla y el IMC. Se incluyeron enfermos adultos de 18 a 79 años con IMC de 18 a 37 kg/m2. Los participantes recibieron una única dosis de boceprevir de 800 mg, el primer día y el cuarto día. La diálisis se realizó cuatro horas después de la ingesta del segundo día. Se determinaron los mismos parámetros farmacocinéticos y de seguridad.
Los autores recuerdan que el boceprevir consiste en una mezcla de partes casi iguales de dos diastereómeros, el SCH 534128 (activo) y el SCH 534129 (inactivo). Las concentraciones individuales de cada uno se estudiaron con cromatografía con espectrometría de masas.

Resultados

Estudio en enfermos con hepatopatía
En total, 24 personas (18 pacientes y 6 controles) participaron en la investigación; los pacientes tenían insuficiencia hepática leve, moderada o grave (n = 6, en cada caso). El 70.8% de los individuos eran de sexo masculino. Los pacientes tenían entre 52 y 57 años.
En la medida en que la hepatopatía fue más grave, los valores del ABC y de la Cmáx de ambos diastereómeros tendieron a aumentar; las cifras más altas, por lo tanto, se registraron en los enfermos con hepatopatía grave. Sin embargo, se comprobó variabilidad importante y superposición considerable de los valores individuales de la Cmáx y del ABC entre los grupos. El cociente geométrico promedio (CGP) para la Cmáx estuvo entre 100% en los enfermos con hepatopatía leve y 161% en los pacientes con insuficiencia hepática grave; igualmente, los CGP para el ABC fueron de 91% a 149%, respectivamente, en relación con los valores registrados en los controles. La t1/2β promedio y la mediana del tmáx fueron similares en los controles sanos y en los enfermos con compromiso hepático. La CL/F promedio se redujo en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave; aun así, la CL/F promedio fue similar en los enfermos y los controles. Un paciente con hepatopatía grave presentó vómitos, posiblemente relacionados con el tratamiento, dos días después. No se registraron modificaciones importantes en los hallazgos bioquímicos o en las variables electrocardiográficas.

Estudio en pacientes con insuficiencia renal
Abarcó a 14 hombres de 29 a 57 años (n = 8 con ERT y n = 6 con función renal normal).
La Cmáx y el ABC del boceprevir fueron comparables en los dos grupos (CGP de 81% y 90%, respectivamente). La Cmáx y el ABC fueron levemente más bajos en los enfermos con ERT respecto de los controles (10% y 20%, en ese orden). Sin embargo, los intervalos de confianza (IC) del 90% fueron amplios (de 38 a 174 para la Cmáx, de 47 a 173 para el ABCúlt y de 47 a 174 para el ABC∞). La mediana del t1/2β, la CL/F promedio y la t1/2β promedio fueron similares en los pacientes con ERT y en los controles. En los enfermos con ERT, la exposición al boceprevir fue semejante en el día 1 (sin diálisis) y al cuarto día (diálisis iniciada cuatro horas después de la administración del fármaco). Los CGP de la Cmáx y del ABCúlt en el primer día fueron de 88% y 98%, respectivamente, en comparación con los valores registrados al cuarto día. Por lo tanto, señalan los autores, el boceprevir no se elimina con la diálisis. El primer día, el porcentaje promedio de unión a las proteínas plasmáticas fue de 73.6% en los sujetos sanos y de 72.8% en los pacientes con ERT; al cuarto día, la unión promedio a las proteínas en dos enfermos con ERT fue de 73%, de modo tal que la unión del boceprevir a las proteínas del plasma es semejante en los controles y en los enfermos con ERT, antes de la diálisis. El cociente medio de extracción fue de 0.087.
Dos pacientes con ERT presentaron al menos un efecto adverso en el contexto del tratamiento (extrasístoles ventriculares, flatulencia y trombosis del catéter). Todos los efectos fueron de gravedad moderada y su relación con el fármaco se consideró improbable. No se registraron cambios significativos en el electrocardiograma o en los parámetros de laboratorio.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que las propiedades farmacocinéticas del boceprevir no se modifican significativamente en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, de modo tal que en estos casos no es necesario ajustar la dosis.
Aunque la exposición al fármaco aumentó en los enfermos con deterioro de la función hepática, posiblemente como consecuencia de que la droga es metabolizada por la CYP3A4, la CL/F promedio se mantuvo en el espectro de los valores registrados en los sujetos sanos. En opinión de los autores, el incremento en la exposición, incluso en los enfermos con compromiso hepático importante, no es clínicamente relevante. En trabajos anteriores en pacientes con cirrosis compensada, el boceprevir en dosis de hasta 800 mg tres veces por día se toleró bien. Cabe destacar, sin embargo, que el interferón pegilado alfa-2b está contraindicado en los pacientes con cirrosis hepática descompensada, en tanto que la ribavirina no debe utilizarse en los enfermos con insuficiencia renal (depuración de la creatinina por debajo de los 50 ml/min). Las mismas recomendaciones son aplicables cuando estos fármacos se utilizan en simultáneo con el boceprevir.
La infección por VHC es relativamente frecuente en los enfermos con ERT hemodializados; en el presente estudio, las propiedades farmacocinéticas del boceprevir fueron similares en los enfermos con ERT y en los sujetos sanos y la reducción de alrededor de 10% en la exposición al agente no se consideró clínicamente relevante. Además, se demostró que la diálisis no es apta para reducir los niveles plasmáticos del fármaco en caso de necesidad.
Los autores señalan que, en la práctica diaria, el boceprevir se utiliza en dosis de 800 mg tres veces por día y el estado de equilibrio se logra en aproximadamente 24 horas. Por ende, los valores observados luego de una única dosis del fármaco son predictivos de la farmacocinética, después de la ingesta de dosis múltiples. Debido a que en el estudio se consideraron los CGP para detectar las diferencias entre los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia hepática o renal, el tipo de preparado utilizado y su ingesta en ayunas no afectaron los resultados.
Por último, los autores añaden que los resultados del presente estudio sugieren que la dosis del boceprevir no debe modificarse en los enfermos con compromiso de la función hepática, insuficiencia renal o ERT.

Ref : FARMA, INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología