Consecuencias de la Longitud de los Telómeros en el Envejecimiento y las Enfermedades Asociadas.

• AUTOR: Blackburn E, Epel E, Lin J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Human Telomere Biology: A Contributory and Interactive Factor in Aging, Disease Risks, and Protection
• CITA : Science 350(6265):1193-1199, Dic 2015
• MICRO : El acortamiento de los telómeros se observa en el proceso de envejecimiento, los estados depresivos o de estrés crónico. Es un indicador de una mayor propensión a presentar diabetes, demencia o afecciones cardiovasculares. Su efecto puede potenciarse, respecto de la incidencia y la aparición de enfermedades, con otros factores como el hábito de fumar o la depresión. Puede ser atenuado mediante la implementación de cambios conductuales, cuando es promovido por factores ambientales.

Introducción

Diversos síndromes teloméricos y enfermedades asociadas con el envejecimiento provocan el acortamiento de los telómeros, que comprenden los extremos de los cromosomas, y están constituidos por secuencias de ADN repetidas en tándem, vinculadas con un complejo protector de naturaleza proteica o shelterina. Dicho acortamiento se debe a la disfunción de los mecanismos que contrarrestan el desgaste de los telómeros, producido por distintos procesos: el estrés replicativo y la actividad de las enzimas nucleasas o de compuestos químicos que desencadenan reacciones conducentes a la alteración de estas estructuras, como el estrés oxidativo. Entre los mecanismos que preservan la integridad y la longitud de los telómeros en procesos celulares como la mitosis, se encuentra la actividad de la enzima telomerasa, que es una ribonucleoproteína que extiende los extremos teloméricos, mediante la adición de las secuencias repetidas al final de los cromosomas, con el consiguiente alargamiento. Cabe destacar que la integridad de los telómeros resulta fundamental para resguardar la estabilidad estructural de los cromosomas, ya que evita la activación de mecanismos de reparación y procesos de unión de extremos o de recombinación de ADN, que responderían al identificar como un sitio de ruptura la porción final de la molécula y podrían generar cromosomas inestables. No obstante, la longitud de los telómeros disminuye con la edad, reducción que se acentúa en los cuadros clínicos antes mencionados. Asimismo, las alteraciones en la preservación de los telómeros afectan de manera diferencial a los diversos tipos celulares y tejidos, y los niveles o la actividad de la telomerasa se encuentran restringidos en una alta proporción de células.

El objetivo del presente trabajo fue determinar el papel del acortamiento de los telómeros en la etiología y la aparición de las enfermedades asociadas con el envejecimiento.

Importancia del acortamiento de los telómeros en la aparición de enfermedades asociadas con el envejecimiento

La conformación de la secuencia telomérica (alto contenido de bases nitrogenadas de guanina) y la actividad del complejo protector (restringe la acción de los mecanismos de reparación) determinan que, de manera respectiva, el ADN de esta región sea más vulnerable al estrés oxidativo y la correcciones de las alteraciones dependan de la telomerasa, cuyos niveles suelen no ser suficientes para lograr dicha normalización. Estas características permiten que las alteraciones en los telómeros constituyan alertas tempranas de la existencia de cambios desestabilizantes, que desencadenan una serie de procesos celulares tendientes a evitar el compromiso de las secuencias codificantes del genoma. No obstante, cabe destacar que la interacción del ADN telomérico con el complejo protector es imprescindible para la preservación del telómero, ya que este complejo no solo está comprendido por proteínas que resguardan esta estructura de la actividad de los mecanismos de respuesta al daño en el ADN, sino que también modulan la unión y la actividad de la telomerasa en los telomeros, en respuesta a señales celulares específicas. Asimismo, el complejo protector puede mediar, de manera ocasional, la acción de ciertas proteínas de reparación del ADN en los telómeros. En este sentido, es importante determinar si la senescencia y la muerte celular derivan de la ausencia de los mecanismos de protección de los telómeros, situación que induce la activación de los procesos de respuesta al daño en el ADN. Por otra parte, los síndromes teloméricos surgen a partir de alteraciones en la preservación de los telómeros, derivadas de mutaciones en determinados genes que codifican para las proteínas de protección (TPP1, TINF2, CTC1, POT1 y RTEL1) o las moléculas que constituyen la estructura de la telomerasa (DKC1, WRAP53, NHP2, NOP10, TERC y TERT). Estas enfermedades hereditarias monogénicas suelen ser de carácter autosómico dominante y la magnitud del compromiso de la integridad del telómero está determinada por la función ejercida por la proteína codificada por el gen afectado. Sin embargo, en los diferentes cuadros clínicos derivados de estas anomalías se encuentran activados los mecanismos de respuesta a la disminución en la longitud de los telómeros y de protección de la secuencia de ADN. Asimismo, los diversos síndromes teloméricos pueden compartir la presencia de alteraciones en los diferentes sistemas corporales: respiratorio (fibrosis pulmonar), digestivo (trastornos gastrointestinales y cirrosis hepática), inmunitario (pérdida del reservorio de células madre de la médula ósea) y nervioso (enfermedades psiquiátricas provocadas por una disfunción neurológica). Las personas con síndromes teloméricos pueden presentar cáncer (cánceres del tracto gastrointestinal y de las células escamosas, síndrome mielodisplásico o leucemias), características (pigmentación de la piel, coloración grisácea del pelo) y condiciones asociadas con la edad avanzada (infarto de miocardio y diabetes). En este sentido, los síndromes teloméricos comparten la sintomatología observada en los cuadros clínicos asociados con el envejecimiento en personas de edad avanzada, pero a diferencia de estos se presentan de manera previa a esta etapa. Cabe destacar que el acortamiento de los telómeros, que en los síndromes teloméricos determinan cuadros de gravedad significativa, al producirse en las células inmunes circulantes, como consecuencia del proceso natural de envejecimiento, provoca la senescencia celular y la subsiguiente activación de los mecanismos proinflamatorios. En este contexto, en individuos sanos se produce un aumento de la propensión a presentar diabetes, demencia o afecciones cardiovasculares. En particular, la reducción en la longitud de los telómeros de los leucocitos constituye un indicador de aparición, en el intervalo de 10 años, de diversos tipos de cánceres y enfermedades cardiovasculares.

Es importante mencionar que se observa una mayor tasa de mortalidad asociada con la disminución promedio de la longitud de los telómeros registrada durante el envejecimiento. Sin embargo, si bien el acortamiento de los telómeros es un indicador de mortalidad por todas las causas, resulta fundamental considerar el conjunto de elementos cuya interacción conduce a la aparición de enfermedades. Asimismo, se ha demostrado en un estudio efectuado en California (n = 100 000 individuos adultos), que en aquellas personas que superan los 75 años, el acortamiento de los telómeros se detiene y se alcanza de manera progresiva la longitud previa a este proceso, lo que constituye un indicador de longevidad. En concordancia, se ha observado que al evaluar la longitud promedio de los telómeros de los leucocitos, en individuos que superan los 95 años, esta longitud es equivalente a la registrada en la población en general, conformada por individuos de diferentes edades. Por otra parte, existen variantes genéticas, cuya expresión posibilita el incremento en la actividad de los mecanismos de protección de los telómeros, lo que se traduce en un aumento de la supervivencia de células precancerosas y, por ende, la probabilidad de aparición de tumores. En este sentido, un tipo de glioma aparece a partir de la disfunción de la telomerasa o de anomalías en la protección de los telómeros, derivadas de la mutación del gen que codifica para POT1, una proteína del complejo shelterina. Asimismo, la alteración en los niveles de la proteína TERT, que conforma la telomerasa, debido al aumento de 1.4 veces en la transcripción del gen que la codifica, por una mutación en su sitio promotor, en precursores de las células sexuales, subyace a la aparición de melanoma (penetrancia genética del 100%). Si bien existen elementos genéticos determinantes de la longitud de los telómeros, dicho parámetro puede ser explicado por la herencia en un porcentaje que oscila entre el 30% y el 80%. La predominancia de estos elementos en edades tempranas disminuye con el tiempo y se observa un efecto significativo de factores del entorno, del estado psicológico y de los hábitos de vida del individuo. De esta forma, el estrés, que en forma continuada, pueden provocar las situaciones apremiantes como el maltrato y, en particular, en niños, el abandono, la atención de un familiar con una afección crónica o el estado depresivo, se correlaciona con una reducción en la longitud de los telómeros. Asimismo, el bebé puede presentar acortamiento de los telómeros debido a que en su vida intrauterina estuvo sometido a elementos estresantes (escasa alimentación o concentraciones aumentadas de hormonas de estrés de la madre). Se ha postulado que un nivel elevado de glucocorticoides disminuye la actividad de la telomerasa, lo que concuerda con la relación existente entre una liberación aumentada de cortisol en respuesta al estrés crónico y una menor longitud de los telómeros. Cabe destacar que el efecto del acortamiento de los telómeros respecto de la incidencia y la aparición de enfermedades puede potenciarse con otros elementos adversos para la salud del paciente, como el hábito de fumar o la existencia de depresión. En este sentido, la depresión determinó menor supervivencia en individuos que presentaban cáncer de vejiga y una disminución de la longitud promedio de los telómeros de los leucocitos, respecto de aquellos pacientes que no experimentaban dicho trastorno psiquiátrico.

Conclusión

Si bien se ha establecido la correlación entre el acortamiento de los telómeros y la determinación y evolución de enfermedades asociadas con el envejecimiento, resulta fundamental evaluar su interacción con otros factores condicionantes como la depresión y el estrés, de manera de definir, en cada caso clínico en particular, la propensión a presentar dichas enfermedades. En este sentido, es posible reducir la afectación de la depresión y el estrés en la longitud de los telómeros, mediante la implementación de cambios conductuales que promuevan un estilo de vida saludable.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica