Consecuencias Neonatales de la Exposición a Agentes Psicotrópicos durante la Gestación

• TITULO : Consecuencias Neonatales de la Exposición a Agentes Psicotrópicos durante la Gestación
• AUTOR : Kieviet N, Dolman K, Honig A
• TITULO ORIGINAL : The Use of Psychotropic Medication During Pregnancy: How About the Newborn
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment (9): 1257-1266 2013
• MICRO : El síndrome de mala adaptación neonatal puede aparecer en los recién nacidos expuestos, durante la vida intrauterina, a diversos agentes psicotrópicos, como benzodiazepinas, antipsicóticos y antidepresivos. En la mayoría de los casos, sin embargo, los síntomas son leves y remiten espontáneamente.

Introducción

Las recaídas y el agravamiento de los trastornos psiquiátricos son particularmente frecuentes durante el embarazo y los primeros seis meses posteriores al parto. Se estima que alrededor del 15% de las embarazadas sufre alguna enfermedad psiquiátrica, especialmente depresión y ansiedad. El abordaje de estos trastornos durante la gestación es complejo, ya que se deben considerar, por un lado, las posibles consecuencias adversas de la enfermedad no tratada y, por otro lado, los eventuales efectos adversos vinculados con el tratamiento del trastorno psiquiátrico. El objetivo es minimizar el riesgo de complicaciones maternas y neonatales.

Las enfermedades psiquiátricas no tratadas durante el embarazo se asocian con tres complicaciones principales: bajo peso al nacer y prematuridad (vinculados con los niveles altos de cortisol inducidos por el estrés), irritación, agitación y letargo (en la enfermas con depresión y ansiedad) y anormalidades en el vínculo entre la madre y el recién nacido, las cuales pueden ocasionar problemas de aprendizaje y de comportamiento en años posteriores de la vida. El tratamiento con agentes psicotrópicos puede asociarse, a su vez, con malformaciones congénitas, complicaciones gestacionales, el síndrome de mala adaptación neonatal (poor neonatal adaptation [PNA]) y efectos adversos a largo plazo. Incluso así, el número de embarazadas tratadas con estos fármacos es cada vez más alto; según los resultados de un estudio, el 3.5% de las embarazadas de los países occidentales recibe algún agente psicotrópico.

La mayoría de las guías al respecto hacen especial hincapié en el riesgo de malformaciones congénitas, pero no establecen pautas para otras complicaciones, por ejemplo el PNA. El objetivo del presente trabajo fue específicamente analizar el riesgo de PNA en los niños expuestos durante la vida intrauterina a antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos y benzodiazepinas.

Etiología

Si bien el PNA se vincula con la exposición a agentes psicotrópicos, los mecanismos precisos involucrados no se conocen con exactitud. El cese de la exposición a dichos fármacos es un factor importante para tener en cuenta en este sentido; de hecho, todos los psicotrópicos atraviesan la placenta y la interrupción brusca de la exposición, al momento del parto, puede motivar síntomas compatibles con los del síndrome de abstinencia (dificultades para la alimentación, irritabilidad y temblores). Sin embargo, la mayoría de estos síntomas no aparecen hasta 8 horas después del parto.

La toxicidad vinculada con los fármacos es otro factor posiblemente responsable del PNA; la agitación y la hiperreflexia tienen lugar inmediatamente después del parto. A diferencia del escenario anterior, en este caso los niveles séricos de los fármacos están elevados. Sin embargo, debido a la similitud de las manifestaciones clínicas, ambas situaciones son difíciles de diferenciar en la práctica clínica; según algunos grupos, la combinación de ambos mecanismos es altamente probable.

Los psicotrópicos actúan como agentes estresantes intrauterinos; la depresión y la ansiedad en la madre y los factores genéticos, epigenéticos y ambientales también pueden participar en la aparición de irritabilidad en los neonatos. La etiología multifactorial explica la amplia variabilidad sintomática del PNA.

Manifestaciones clínicas

El PNA se caracteriza por síntomas neurológicos, autonómicos, respiratorios y gastrointestinales, similares luego de la exposición a antidepresivos, antipsicóticos y benzodiazepinas. Por lo general, los síntomas neonatales son leves (trastornos del sueño); las manifestaciones graves (convulsiones) son muy infrecuentes.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Diversos estudios sugirieron que el 1.8% al 2.8% de las embarazadas reciben ISRS durante la gestación; el 20% al 77% de los hijos de estas mujeres presentan síntomas compatibles con PNA. En algunos trabajos, la exposición a paroxetina y fluoxetina se asoció con un mayor riesgo de PNA, respecto a la exposición con otros ISRS.

La vida media de los ISRS es uno de los factores que determinan el riesgo de abstinencia y toxicidad; por ejemplo, los ISRS que tienen una corta vida media (paroxetina) se asocian con más riesgo de abstinencia, en tanto que aquellos con vida media prolongada (fluoxetina) conllevan más riesgo de toxicidad. Sin embargo, luego de la exposición sostenida a ISRS de larga vida media, la abstinencia es más común que la toxicidad.

Por lo general, los síntomas aparecen en el transcurso de las 48 horas posteriores al parto y persisten entre dos y seis días. La aparición de PNA es muy improbable cuando no se observan síntomas en los dos primeros días que siguen al parto.

En algunos estudios se refirió un mayor riesgo de hipoglucemia e hiperbilirrubinemia; la conexión entre el PNA y el mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente del neonato (PPHN, por su sigla en inglés) todavía no se conoce con exactitud. No obstante, el riesgo sería inferior al 1%. Cabe destacar que según las recomendaciones de la Food and Drug Administration(FDA) de los Estados Unidos, las embarazadas con depresión deben ser tratadas, ya que no existen indicios firmes de que los ISRS incrementen el riesgo de PPHN.

Antidepresivos tricíclicos

Entre el 20% y el 50% de los niños expuestos durante la vida intrauterina a antidepresivos tricíclicos presentan síntomas de PNA, similares a los que se poducen en los neonatos expuestos a ISRS. En la mayoría de los casos, los síntomas aparecen en el transcurso de las primeras 48 horas posteriores al nacimiento y persisten entre dos y seis días. Muy infrecuentemente, estos pacientes también presentan síntomas anticolinérgicos, como retención urinaria y constipación.

Otros antidepresivos

La venlafaxina (un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN]), el bupropión (un antidepresivo atípico) y la mirtazapina (un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico) son otros fármacos habitualmente utilizados para el tratamiento de la depresión durante el embarazo. El riesgo de PNA, asociado con la exposición a venlafaxina, sería similar al de los niños expuestos a ISRS. Sólo se describió un caso de PNA luego de la exposición a mirtazapina y no se han referido casos en asociación con el bupropión.

Antipsicóticos

Existe poca información acerca de la frecuencia de PNA, luego de la exposición a antipsicóticos de primera generación, o típicos, y de segunda generación, o atípicos. Sin embargo, diversos trabajos sugirieron mayor riesgo de PNA en ambos casos. Los neonatos expuestos a estos fármacos también pueden presentar síntomas extrapiramidales; la mayoría de estas manifestaciones aparecen en las primeras 48 horas y, por lo general, persisten entre dos y seis días.

Estabilizadores del estado de ánimo

El litio es el fármaco más utilizado durante el embarazo. La exposición intrauterina puede asociarse con el síndrome del niño sacudido (floppy infant syndrome), el cual aparece inmediatamente después del parto. Los síntomas característicos son la hipotonía, la hipotermia, la depresión respiratoria, la cianosis, las arritmias y la disminución del reflejo de succión. La incidencia, no obstante, sería baja.

La exposición intrauterina al litio también puede asociarse con toxicidad tiroidea neonatal, diabetes insípida nefrogénica, disfunción cardiovascular y renal, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad y PPHN; todos estos trastornos, muy infrecuentes, suelen ser autolimitados, con una duración de dos a diez días.

Los niveles séricos elevados de litio (> 0.64 mEq/l) incrementan el riesgo de complicaciones obstétricas y neonatales; el síndrome del niño sacudido aparece inmediatamente después del parto y se relaciona con la concentración plasmática del litio. Sin embargo, el trastorno también puede aparecer con niveles plasmáticos maternos o neonatales bajos, de modo que algunos neonatos serían particularmente susceptibles a presentar toxicidad por litio. Por el momento, sin embargo, la información disponible no permite establecer conclusiones definitivas al respecto.

Se ha descrito PNA en asociación con la exposición a la lamotrigina.

Benzodiazepinas

Estos fármacos se utilizan con frecuencia durante la gestación (en alrededor del 3% de los casos). La exposición a benzodiazepinas en el tercer trimestre de la gestación puede asociarse con el síndrome del niño sacudido y PNA; la incidencia de éstos, sin embargo, se desconoce.

Las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas, el pasaje por placenta, la duración del tratamiento, la dosis, el momento de la última ingesta y el metabolismo y la excreción en el neonato son algunos de los factores que determinan la aparición de los síntomas. El síndrome del niño sacudido, por lo general, se vincula con toxicidad a las benzodiazepinas; el uso de dosis altas y de agentes de vida media prolongada aumenta el riesgo. Por el contrario, la exposición a fármacos con vida media corta habitualmente no se asocia con síntomas; en este caso, sin embargo, aumenta el riesgo de abstinencia. Los síntomas del síndrome del niño sacudido aparecen inmediatamente después del parto y persisten horas o días, en tanto que el PNA puede permanecer durante meses. El síndrome del niño sacudido se asocia con morbilidad grave, de modo que el tratamiento con benzodiazepinas en el tercer trimestre del embarazo no está recomendado.

Factores de influencia

Por el momento, los factores que determinan por qué el PNA sólo aparece en algunos casos se conocen poco. En un estudio, la prematuridad aumentó el riesgo de PNA; el consumo de alcohol, nicotina y drogas ilícitas también parece asociarse con PNA, especialmente en los hijos de mujeres tratadas con agentes psicotrópicos. En diversos estudios, el tabaquismo no aumentó el riesgo de PNA.

En un trabajo, los niños expuestos a clonazepam y paroxetina presentaron más riesgo de PNA, en comparación con aquellos expuestos a un único ISRS, durante el tercer trimestre de la gestación. Se ha referido una asociación entre el riesgo de PNA y la dosis de litio y benzodiazepinas; en cambio éste no sería el caso para los ISRS, la mirtazapina o la venlafaxina. Se ha visto una asociación débil entre el riesgo de PNA y la dosis de clomipramina.

En un estudio, los neonatos expuestos a ISRS en las dos últimas semanas de la gestación tuvieron el mismo riesgo de PNA, respecto de los lactantes no expuestos en este período. En cambio, la duración de la exposición se correlaciona significativamente con la evolución neonatal desfavorable. El momento de la ingesta de la última dosis de litio influye en la evolución perinatal.

En dos estudios de lactantes expuestos a opioides durante la gestación, el riesgo de PNA fue más bajo en aquellos alimentados a pecho, en comparación con los que recibieron fórmulas lácteas. En un trabajo con 247 lactantes expuestos a ISRS, mirtazapina o venlafaxina durante la gestación, la lactancia materna confirió protección contra la aparición de PNA. La depresión y la ansiedad maternas durante y después de la gestación se asocian con irritación, llanto excesivo y menor actividad de los neonatos.

La fluoxetina, la paroxetina y la sertralina son metabolizadas por el sistema CYP450 2D6. Las mujeres con deficiencia de esta enzima (metabolizadoras lentas) tienen niveles séricos más altos de estos fármacos, un fenómeno que puede aumentar la toxicidad. Los polimorfismos en el gen del transportador de la serotonina SLC6A4 se acompañan de distinta expresión genética y, por lo tanto, de diferencias en los efectos clínicos de los ISRS en niños y adultos.

Seguimiento del PNA

En la mayoría de los pacientes, el PNA es de intensidad leve, de modo que la internación de unidades de cuidados intensivos neonatales no es necesaria; en cambio, los pacientes con síntomas graves, por ejemplo temblor y convulsiones, sí deben ser internados en dichas unidades. En ausencia de síntomas, los pacientes deben ser observados entre 48 y 72 horas, sea cual fuere el fármaco psicotrópico al que estuvieron expuestos. En presencia de síntomas, el control debe continuar hasta que éstos desaparezcan por completo.

No existen puntuaciones validadas para el control de los neonatos con PNA; sin embargo, el puntaje de Finnegan, originalmente creado para los neonatos expuestos a opiáceos, es ampliamente utilizado. La escala incluye 21 síntomas que se valoran en puntajes de 0 a 5; 4 a 7 puntos sugieren PNA leve, en tanto que más de 8 puntos reflejan PNA grave. En este último caso, los controles deben repetirse cada dos horas; la interpretación de los resultados siempre debe ser realizada por el pediatra.

Diagnóstico diferencial y pruebas diagnósticas complementarias

Los síntomas del PNA son inespecíficos, de modo que el diagnóstico clínico es difícil. Los diagnósticos diferenciales más importantes para tener en cuenta incluyen las infecciones, los trastornos metabólicos y neurológicos, la hiperviscosidad neonatal y los síndromes de excitación. Los diagnósticos alternativos deben considerarse, particularmente, en los pacientes con síntomas atípicos (fiebre) y en los enfermos que presentan síntomas más de 48 horas después del parto. Cuando existen dudas diagnósticas, el estudio toxicológico de orina puede ser de ayuda.

Tratamiento

La mayoría de los neonatos con PNA evolucionan favorablemente, sin tratamiento específico; en los pacientes con síntomas graves, el fenobarbital es una opción terapéutica útil y segura. Este fármaco también se utiliza en los pacientes con síndrome de abstinencia por opiáceos. La presencia de 8 puntos o más en dos o más valoraciones del puntaje de Finnegan en el transcurso de dos horas es indicación de tratamiento farmacológico en la unidad de cuidados intensivos neonatales.

Efectos del PNA a largo plazo

En un estudio se evaluaron 30 niños de 2 a 6 años con antecedentes de PNA y 52 pacientes sin antecedentes de PNA, luego de la exposición a ISRS. No se registraron diferencias entre los grupos en el coeficiente intelectual, el estudio neurológico y el puntaje global de desarrollo. Sin embargo, la subescala de comportamiento social fue considerablemente más desfavorable en los pacientes que presentaron PNA luego del parto.

Conclusión

Los fetos expuestos a agentes psicotrópicos tienen mayor riesgo de presentar PNA, por abstinencia, toxicidad o ambas. Los síntomas de PNA atribuibles a la exposición a antidepresivos, antipsicóticos y benzodiazepinas son similares y, por lo general, leves.

Se estima que entre el 20% y 50% de los neonatos expuestos a antidepresivos durante la vida intrauterina presentan PNA. Los síntomas aparecen en el transcurso de las 48 horas que siguen al parto y persisten 2 a 6 días; no obstante, las manifestaciones clínicas pueden durar meses, en los neonatos expuestos a benzodiazepinas.

La lactancia materna conferiría protección contra la aparición de PNA, asociado con la exposición a ISRS, mirtazapina o venlafaxina. La dosis de los antidepresivos no se asocia con el riesgo de PNA, de modo que la reducción de ésta durante la gestación, con el objetivo de evitar la aparición de PNA, no es útil; en cambio, este abordaje está indicado en las mujeres tratadas con benzodiazepinas o litio.

Los efectos adversos del PNA a largo plazo se evaluaron en dos estudios; si bien en ninguno de ellos se observaron complicaciones importantes, se requieren más trabajos para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Especialidad: Ginecología - Neurología - Pediatría - Psiquiatría