Contribución de Variantes Genéticas Infrecuentes en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Dalmasso M, Brusco L, Ramirez A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Transethnic Meta-Analysis of Rare Coding Variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 Supports their General Contribution to Alzheimer’s Disease
• CITA : Translational Psychiatry 9(55) 2019
• MICRO : Los hallazgos del presente metanálisis transétnico en la población argentina confirman la contribución de las variantes alélicas infrecuentes PLCG2, ABI3 y TREM2 en la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

Los factores genéticos son uno de los determinantes principales (con contribución del 60% a 80%) en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia. En los últimos años se identificaron más de 20 loci con variantes genéticas comunes (MAF [minor allele frequency] > 5%), asociadas con la EA. Sin embargo, diversas variantes alélicas infrecuentes (MAF < 1%) podrían ejercer un efecto moderado sobre el riesgo de la enfermedad.

En 2017, el International Genomics of Alzheimer’s Disease (IGAP) refirió 4 variantes genéticas infrecuentes (PLCG2, con efectos protectores; ABI3, asociada con aumento del riesgo, y 2 variantes en el gen de susceptibilidad TREM2, responsables de las sustituciones p.R62H y p.R47H, respectivamente), potencialmente vinculadas con esta forma de demencia; todas ellas participan en los mecanismos innatos de inmunidad mediados por la microglía. Los hallazgos para TREM2 fueron confirmados en poblaciones caucásicas y afroamericanas; sin embargo, la posible asociación entre la variante p.R47H de TREM2 y la EA no se observó en poblaciones del este de Asia. La variabilidad étnica justifica, por ende, el estudio de las variantes mencionadas en las diferentes etnias, ya que de esta forma se podrían mejorar las estrategias de prevención y tratamiento de la EA, especialmente en el escenario actual con poblaciones de múltiples etnias en todas las naciones del mundo.

La población de América latina es muy diversa étnicamente, con ancestros europeos, nativos y africanos. La predisposición genética de la EA esporádica solo se ha analizado en relación con el gen APOE-épsilon4. El presente estudio avala, por primera vez, la asociación entre las variantes alélicas infrecuentes TREM2, PLCG2 y ABI3 y el riesgo de EA en la población de la República Argentina.

Pacientes y métodos

En diversos centros de neurología del país se reunieron pacientes con EA y sujetos sin deterioro cognitivo, de más de 60 años. Solo se incluyeron habitantes nacidos en la Argentina o Sudamérica. Los pacientes reunían los criterios para EA del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association, sobre la base de los resultados en las escalas de desempeño para las actividades cotidianas y las pruebas neurocognitivas (memoria, atención, lenguaje y función ejecutora). Los participantes fueron sometidos a tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear para valorar la atrofia cortical y de hipocampo y los eventos vasculares; además, se efectuaron pruebas de laboratorio para descartar causas metabólicas o infecciosas de demencia.

El estudio de ADN se realizó en muestras de sangre o saliva; las variantes TREM2 (rs143332484 y rs75932628), PLCG2 (rs72824905) y ABI3 (rs616338) se tipificaron con reacción en cadena de la polimerasa (ensayos TaqManTM). Los alelos APOE se determinaron mediante la tipificación genética de rs429358 y rs7412. Las asociaciones entre las variantes alélicas y la EA se establecieron con pruebas de Fisher. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Para el metanálisis se incluyeron los hallazgos obtenidos en poblaciones de otros países: Francia (n = 8514), Italia (n = 2306), España (n = 3966) y Suecia (n = 2286) en la European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI).

A partir de 1000 genomas se obtuvieron datos para poblaciones ancestrales europeas (n = 85), yorubas africanos (n = 88) y americanos nativos (n = 46). Las muestras de la Argentina se analizaron con estudio de genoma completo con el Infinium Global Screening Array. Los polimorfismos de nucleótido único (SNP [single nucleotide polymorphisms]) analizados tuvieron una tasa de genotipificación (call rate) > 95%, MAF > 1%, estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE, p > 0.05) y no presentaron diferencias en la tasa de genotipificación entre casos y controles (p < 1 x 10-5). Se analizaron marcadores ancestrales informativos (AIM [ancestry informative markers]) específicamente seleccionados para América latina. El ancestro de los cromosomas con las variantes alélicas infrecuentes se analizó a partir de los AIM en el cromosoma 6 para los portadores de TREM2 p.R47H y TREM2 p.R62H, los AIM en el cromosoma 16 en los portadores de PLCG2 p.P522R y los AIM en el cromosoma 17 para los individuos portadores de ABI3 p.S209F.

Resultados

Fueron evaluados 905 sujetos de distintas regiones de la República Argentina (419 pacientes con EA y 486 controles). En un primer paso se confirmó el riesgo asociado con el alelo APOE-épsilon4 (odds ratio [OR]: 3.14; p < 0.0001), y el efecto protector de APOE-épsilon2, aunque sin significado estadístico (OR: 0.77, p < 0.33). En un paso posterior se evaluaron las 4 variantes genéticas infrecuentes TREM2 p.R47H (rs75932628) y p.R62H (rs143332484), PLCG2 p.P522R (rs72824905) y ABI3 p.S209F (rs616338). Todas ellas fueron detectadas en la población argentina, con valores de MAF similares a los referidos en el IGAP. Si bien la magnitud de las asociaciones también fue semejante, ninguna de ellas alcanzó significado estadístico (este fenómeno no sorprendió, dado que la muestra tuvo un poder del 60% para detectar un OR de 3 de una variante con MAF de 0.01.

Sin embargo, debido a que todas las variantes se asociaron con efectos de tamaño y dirección similares a los referidos en el IGAP, se realizó un metanálisis con las muestras de Francia, Italia, España y Suecia (EADI). El metanálisis de las muestras de Argentina y de la EADI permitió alcanzar poder suficiente y significado estadístico, especialmente para la variante alélica TREM2 p.R47H. Los resultados en conjunto sugieren que estas variantes infrecuentes se asocian con riesgo de EA en la población argentina de la misma forma que en las poblaciones de Europa.

Si bien la mayoría de los habitantes de la República Argentina es de origen europeo, la población también tiene ascendencia nativa. Por ello, se utilizó un panel de 446 SNP para analizar las poblaciones latinoamericanas. Se comprobó que los habitantes de la Argentina tienen origen europeo, nativo y, en menor medida, africano. Las proporciones de ascendientes se distribuyeron de manera homogénea en los casos y los controles. El componente europeo predominó en los portadores de las mutaciones infrecuentes, un hallazgo que sugiere que dichas variantes obedecen a la herencia europea.

Discusión y conclusión

Recientemente se confirmó la contribución de las variantes alélicas infrecuentes PLCG2, ABI3 y TREM2 en la susceptibilidad a la EA en sujetos caucásicos. Las frecuencias y los efectos de dichas variantes, sobre el riesgo de EA, difieren según las etnias. Con la finalidad de comenzar a comprender las brechas que aún existen, en términos de la genética de la EA en Sudamérica, y conocer la influencia de esas variantes en las distintas etnias, se analizó su expresión en la población argentina, en relación con la ascendencia, determinada por estudio de genoma completo..

En el presente estudio de casos y controles realizado en la República Argentina se analizaron, por primera vez, las características genéticas de la EA en Sudamérica, no relacionadas con el gen APOE. Los hallazgos en conjunto indican que las variantes infrecuentes descriptas en el IGAP en los genes TREM2, PLCG2 y ABI3 también modulan el riesgo de aparición de EA en esta población, y tendrían origen en la población europea.

La ascendencia americana nativa obedece a los primeros pobladores de las Américas, oriundos del este de Asia y que migraron desde Siberia. Los ascendientes europeos poblaron el continente durante los siglos XIX y XX.

Si bien el OR asociado con la expresión de la variante APOE-épsilon4 fue similar al referido en las poblaciones caucásicas (ORArg = 3.14, respecto de OREuropa = 3.6), la frecuencia de casos de EA fue más baja en el primer caso (26.9% y 38%, respectivamente), en concordancia con lo referido en otros países de América latina.

Las variantes infrecuentes estudiadas en la presente ocasión presentaron MAF similares a los que se refirieron en los sujetos caucásicos en el estudio IGAP. La información en conjunto sugiere el origen europeo para esas variantes. En los estudios futuros será importante comparar los SNP entre las poblaciones ancestrales para identificar los AIM que mejor explican la ascendencia de estos loci.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio genético en la población argentina confirmaron la contribución de variantes alélicas infrecuentes en la aparición de la EA, con lo cual se amplían los conocimientos acerca de la estructura genética de esta forma de demencia.

Ref : NEURO, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología