Control del Corea: Perfil Farmacológico, Eficacia y Seguridad de la Tetrabenazina

• TITULO : Control del Corea: Perfil Farmacológico, Eficacia y Seguridad de la Tetrabenazina
• AUTOR : Kaur N, Kumar P, Gauttam V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tetrabenazine: Spotlight on Drug Review
• CITA : Annals of Neurosciences 23(3):176-185, Sep 2016
• MICRO : La tetrabenazina, en una dosis diaria máxima de 100 mg, permite el control del corea mediante el bloqueo de los transportadores de monoaminas y, por ende, la reducción de las sinapsis dopaminérgicas en el putamen y los núcleos caudado y accumbens. Los efectos adversos frecuentes, como síndrome neuroléptico maligno, insomnio, parkinsonismo, acatisia y depresión, pueden controlarse con la reducción de la dosis.

Introducción

Las alteraciones motoras características de los trastornos hipercinéticos y la corea de Huntington pueden controlarse mediante la reducción de los niveles de dopamina en núcleos específicos del cerebro, provocada por la administración de la tetrabenazina (TBZ).

El objetivo de la presente revisión fue establecer las características farmacológicas, las pautas de utilización y la eficacia y seguridad de la TBZ en el tratamiento de los trastornos del movimiento.

Mecanismo de acción y farmacocinética de la TBZ

El efecto terapéutico de la TBZ (C19H27NO3) es similar al de las reserpinas con respecto al control de los trastornos del movimiento (discinesia tardía, distonía de torsión, hemibalismo y corea). Su mecanismo de acción consiste en inhibir la recaptación de dopamina por la vesícula sináptica desde el citosol, mediante el bloqueo reversible de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT, por su sigla en inglés) en células neuroendocrinas (VMAT1) y en neuronas del sistema nervioso central (SNC) (VMAT2). Asimismo, la TBZ bloquea los receptores de dopamina ubicados en las membranas celulares presinápticas y possinápticas. De esta forma, la TBZ inhibe las sinapsis dopaminérgicas, en forma significativa, en los ganglios basales (putamen, núcleos caudado y accumbens), ya que evita la liberación de esta monoamina, desde las vesículas, en la hendidura sináptica (duración de efecto: 16 a 24 h) y su unión a receptores específicos en la membrana postsináptica.

La TBZ (12.5 mg o 25 mg) se puede administrar con alimentos o sin éstos, y es asimilada en un 75% por el tracto gastrointestinal. En una etapa posterior, en los procesos metabólicos hepáticos, es convertida por la enzima carbonil reductasa a alfa-dihidrotetrabenazina (alfa-HTBZ, forma activa) y beta-dihidrotetrabenazina (beta-HTBZ, forma inactiva), metabolitos que son desmetilados por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP2D6) (la concentración plasmática máxima de estos compuestos es proporcional a la dosis administrada). La vida media de eliminación de dichos compuestos es de 2 a 8 h y de 2 a 5 h (alfa y beta-HTBZ, respectivamente) y son excretados principalmente en la orina y, en menor porcentaje, en la materia fecal.

Pautas de administración y efectos adversos de la TBZ

En el control de la corea, se recomienda evaluar cada caso médico en particular al prescribir la TBZ. De esta forma, se suele comenzar con una dosis diaria de 12.5 mg por la mañana, en la primera semana, y luego aumentar a dos dosis diarias de 12.5 mg (mañana y tarde), en la semana 2. Se evaluará el control de la sintomatología y la tolerabilidad al fármaco y, de acuerdo con lo observado, se optará por reducir o aumentar la dosis diaria a utilizar en cada semana. En este sentido, si se requiere administrar dosis diarias superiores a 50 mg, deberá evaluarse el fenotipo metabolizador del paciente, determinado por el genotipo CYP2D6. De esta manera, los sujetos a los que se les prescriba dosis diarias > 50 mg con fenotipo metabolizador extenso o intermedio, pueden utilizar una dosis individual máxima de 37.5 mg, y deben dividir la dosis diaria en 3 tomas (dosis diaria máxima de 100 mg). No obstante, si el paciente presenta un fenotipo metabolizador lento debe reducir la dosis diaria e individual máxima a 50 mg y 25 mg, respectivamente. Es importante destacar que, en todos los casos, se encuentra contraindicada la utilización de dosis diarias superiores a 100 mg.

Con respecto a los efectos adversos, se ha observado una alta incidencia de depresión o de agudización del cuadro depresivo en pacientes que experimentan dicho trastorno. Asimismo, la utilización de TBZ aumenta la propensión a presentar pensamientos suicidas y síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por rigidez muscular, alteraciones mentales y en la función autónoma (sudor y oscilaciones en los valores de presión arterial), hiperpirexia y aumento en la concentración de la enzima creatina fosfoquinasa. Por otra parte, los efectos adversos como hipotensión ortostática, alteraciones mentales (alucinaciones, confusión, paranoia y ataques de pánico) y en la marcha y el equilibrio, cefaleas, visión borrosa, mareos, parestesia, dolor y espasmos de faringe, se presentan luego de administrado el fármaco, en pocos casos médicos. Es importante destacar que los efectos secundarios frecuentes, como somnolencia, fatiga y agitación y las alteraciones del sueño (insomnio), en el estado de ánimo (depresión y ansiedad), en el control del movimiento (parkinsonismo y la acatisia) y en el sistema digestivo (náuseas y diarrea), pueden contrarrestarse mediante la disminución de la dosis del fármaco.

La TBZ se encuentra contraindicada en embarazadas (fármaco de categoría C) ya que puede atravesar la placenta; no obstante, la utilización de la droga por mujeres en etapa de lactancia debe estudiarse en cada caso en particular, al desconocerse si es la TBZ o sus metabolitos los que se encuentran presentes en la leche materna. Asimismo, no debe prescribirse a pacientes que experimentan pensamientos suicidas o cuadros de depresión no controlados por fármacos. Por otra parte, los individuos con insuficiencia hepática (la exposición a alfa-HTBZ y beta-HTBZ es de 30% a 39% superior en estos pacientes, respecto de personas con metabolismo hepático normal) o bajo tratamiento con reserpina e inhibidores de la monoaminaoxidasa (IMAO) no deben utilizar TBZ. En este sentido, la adición de TBZ a la terapia combinada (reserpina + IMAO) puede agravar el cuadro clínico, de manera que dicho fármaco debe emplearse luego de 2 semanas y 20 días de la interrupción del tratamiento con IMAO y reserpina, respectivamente. En particular, la utilización combinada de TBZ e IMAO provoca alteraciones conductuales, confusión y agitación, que con la reserpina resulta contraproducente, ya que esta última es un inhibidor de los receptores VMAT2, al igual que la TBZ, pero tiene una interacción irreversible con dichos transportadores. Asimismo, la ingesta de bebidas alcohólicas debe evitarse ya que agudiza el estado sedativo provocado por la TBZ.

De acuerdo con la información aportada por estudios previos referidos al tratamiento de la corea, la TBZ puede ser administrada a niños (22 meses a 10 años) bajo estricta evaluación de la tolerabilidad y eficacia del fármaco. No obstante, no existen datos que avalen la seguridad y eficacia de la utilización de dicho fármaco en personas de edad avanzada o que presentan insuficiencia renal.

Con respecto a las interacciones medicamentosas, la utilización de inhibidores de la enzima CYP2D6 (quinidina, paroxetina y fluoxetina) en pacientes bajo tratamiento con TBZ requiere la disminución de la dosis diaria e individual máxima a 50 mg y 25 mg, respectivamente. Por otra parte, se puede inducir hipotensión ortostática si la TBZ se administra en conjunción con betabloqueantes o antihipertensivos. Asimismo, se ha observado un aumento en la propensión de los pacientes a presentar prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma si se utilizan neurolépticos, antiarrítmicos clase I-A y III o antibióticos en combinación con la TBZ. En particular, el uso combinado con antipsicóticos aumenta la incidencia de síndrome neuroléptico maligno y puede provocar síntomas extrapiramidales.

Eficacia en el tratamiento de los trastornos del movimiento

En diversos estudios destinados a la evaluación de la eficacia y seguridad de la TBZ en el control de la corea provocado por la enfermedad de Huntington, se observó que dicho fármaco provocaba una mayor disminución (de 5 unidades) del puntaje inicial (≥ 10) de la Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS), respecto del placebo (reducción de 1.5 unidades), luego de 7 y 5 semanas de dosificación y administración de una dosis diaria fija, respectivamente. Asimismo, un mayor porcentaje de pacientes (69%) presentaron un puntaje de la escala Clinical Global Impressions Improvement (CGI-I) inferior o igual a 3, respecto de los que utilizaban placebo (24% de individuos asignados a dicho grupo).

La TBZ puede administrarse en el tratamiento de la discinesia tardía, la cual comprende un conjunto de trastornos del movimiento provocados por la utilización de antipsicóticos por un período mínimo de 3 meses, antieméticos, antidepresivos tricíclicos (amoxapina), bloqueantes de los canales de calcio (flunarizina y cinarizina) y fármacos prescriptos en el control de trastornos del aparato digestivo (prometazina y metoclopramida). El movimiento hipercinético involuntario se observa en diferentes manifestaciones del síndrome de Tourette, de la distonía y la acatisia y de los temblores y mioclonos. Si bien existen ensayos clínicos que demuestran la eficacia y seguridad de la TBZ en el tratamiento de dichos trastornos, es necesario realizar estudios adicionales que establezcan resultados reproducibles.

Conclusión

La TBZ permite el control de la corea causado por la enfermedad de Huntington y la discinesia tardía mediante el bloqueo de los transportadores VMAT2, lo que se traduce en la disminución de los niveles de la dopamina, necesaria en las sinapsis producidas en los núcleos cerebrales reguladores del movimiento. No obstante, la unión reversible a dichos transportadores permite controlar, mediante la disminución de la dosis, los efectos adversos frecuentes como síndrome neuroléptico maligno, insomnio, parkinsonismo, acatisia y depresión.

Especialidad: Bibliografía - Neurología