Control Estricto de la Glucemia e Incidencia de Eventos Cardiovasculares

• AUTOR : Zhang C, Sun A, Ge J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Intensive Glucose Control on Incidence of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis
• CITA : Annals of Medicine 42(3-4):305-315, 2010
• MICRO : El control estricto de la glucemia reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores y, en especial, el riesgo de infarto agudo de miocardio no fatal. Simultáneamente, sin embargo, este abordaje aumenta en forma considerable el riesgo de episodios graves de hipoglucemia y el peso corporal.

Introducción

Se estima que hacia 2030 más de 350 millones de personas en todo el mundo padecerán diabetes. En los pacientes diabéticos, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad. Por ejemplo, los estudios han referido el doble de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y de accidente cerebrovascular (ACV) y un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de eventos cardiovasculares en general, en comparación con las personas no diabéticas. Los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se asocian fuertemente con el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad. Sin embargo, los estudios que evaluaron los posibles beneficios asociados con el control estricto de la glucemia, en términos de la prevención de eventos cardiovasculares, mostraron resultados contradictorios. En el presente metanálisis, los autores evaluaron precisamente dicha asociación.

Pacientes y métodos

Se incluyeron los estudios clínicos aleatorizados realizados en pacientes con diabetes tipo 2 asignados a control estricto (CE) de la glucemia o a la terapia convencional (TC). Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en Medline, Embase y el Cochrane Central Register of Controlled Trials. El criterio principal de valoración fue la combinación de mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM no fatal y el ACV no fatal; el criterio secundario de valoración fue la mortalidad por cualquier causa y la insuficiencia cardíaca. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con diagramas de bosque y con el estadístico I2 (los valores superiores al 50% sugieren heterogeneidad importante). El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo y pruebas de Begg y Egger. Cuando los valores de I2 fueron inferiores al 50%, los datos se analizaron con modelos de efectos fijos, en tanto que en presencia de un I2 igual o mayor al 50%, se utilizaron modelos de efectos aleatorios. El metanálisis siguió las pautas de la Cochrane Library. A partir de la reducción absoluta del riesgo se calcularon el número necesario a tratar (NNT) y el número necesario para dañar (NND).

Resultados

Se identificaron inicialmente 1 704 artículos, siete de los cuales fueron incluidos finalmente en la revisión sistemática. El número de participantes en los siete ensayos fue de 153 a 11 140; totalizando 34 144 pacientes, 18 293 de ellos fueron asignados a CE y 15 851 a TC. La media del seguimiento de los distintos trabajos fue de 2.25 años a más de 10 años. Los niveles promedio de la hemoglobina glucosilada fueron 0.89% más bajos en el grupo de CE en comparación con el grupo de TC.
El Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events Trial (PROACTIVE), el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) refirieron el criterio primario de valoración. En los restantes trabajos (UK Prospective Diabetes Study [UKPDS, 33, 34a y 34b], Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] y Veterans Affairs Cooperative Study), los índices se calcularon a partir de los eventos individuales.
La incidencia de eventos cardiovasculares mayores fue de 11.2% (1 945 de 17 342) en el grupo asignado al CE y de 11.4% (1 805 de 15 851) en los enfermos que recibieron TC, con una reducción significativa en el primer caso (riesgo relativo [RR] de 0.90; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.85 a 0.96; p = 0.0006; I2 = 34%; NNT = 582). El beneficio fue esencialmente atribuible a la reducción importante del índice de IAM no fatal en el grupo de CE (4.3% en comparación con 4.8% en el grupo de TC; RR = 0.84; IC 95%: 0.76 a 0.93; p = 0.0006; I2 = 0%; NNT = 208).
Los restantes criterios de valoración fueron semejantes en los dos grupos: mortalidad por causa cardiovascular (RR = 0.98; p = 0.85; I2 = 64%); ACV no fatal (RR = 0.95; p = 0.47; I2 = 16%); mortalidad por cualquier causa (RR = 0.99; p = 0.80; I2 = 43%) e insuficiencia cardíaca (RR = 1.09; p = 0.37; I2 = 63%). Sin embargo, en términos de la seguridad, el CE se asoció con un número sustancialmente más alto de episodios de hipoglucemia grave en comparación con la TC (RR = 2.30; IC 95%: 1.74 a 3.03; p < 0.00001; I2 = 59%; NND = 36). Además, el CE indujo un incremento del peso corporal de 2.47 kg más, en comparación con la TC.
Los seguimientos más prolongados se vincularon con reducciones más importantes del riesgo de eventos cardiovasculares mayores; al dividir los trabajos en aquellos con menos de 10 años de observación y los que tuvieron un seguimiento de 10 años o más, el RR global fue de 0.92 (p = 0.01) en los primeros y de 0.85 (p = 0.006) en los últimos.
El riesgo de eventos cardiovasculares mayores tendió a ser más bajo en los enfermos con diabetes de corta duración; el RR para los enfermos con menos de 10 años de diabetes fue de 0.88 (p = 0.0007) en comparación con RR de 0.94 (p = 0.30) en los pacientes con 10 años o más de evolución de la enfermedad.
La magnitud de la reducción relativa de los niveles de la HbA1c se asoció en forma positiva con el RR de eventos cardiovasculares mayores; las disminuciones relativas de la HbA1c fueron de 7.5% a 22.8%, según los estudios. Al clasificarlos sobre la base de la disminución de la HbA1c, los RR fueron de 0.78 (p = 0.0004) y de 0.93 (p = 0.04) en aquellos con reducciones de la HbA1c inferiores a 10% y de 10% o más, respectivamente.
Las concentraciones más altas de HbA1c en el transcurso del seguimiento en el grupo de CE se asociaron con reducciones significativamente más importantes de los RR de eventos cardiovasculares mayores. El RR global en los estudios con niveles de HbA1c en el seguimiento inferior a 7% fue de 0.94 (p = 0.14) en comparación con 0.84 (p = 0.0002) en aquellos con HbA1c de 7% o mayor.
Los niveles basales más bajos de HbA1c se asociaron con disminuciones más importantes de los RR globales de eventos cardiovasculares mayores. El RR global para los estudios con HbA1c basal más alta (8% o mayor) fue de 0.93 (p = 0.25) en comparación con RR de 0.89 en el caso de HbA1c < 8% (p = 0.0008).
El ADVANCE fue el ensayo que más contribuyó al número de eventos cardiovasculares mayores, de mortalidad cardiovascular, de ACV no fatal, de mortalidad por cualquier causa y de insuficiencia cardíaca. Los análisis de sensibilidad con la inclusión y exclusión de dicho estudio mostraron, en este último caso, una reducción de 12% del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (RR de 0.88; p = 0.0005); las restantes variables no se modificaron. El ACCORD contribuyó con el número más importante de IAM no fatal y de hipoglucemia grave; los modelos en los cuales se excluyó dicha investigación revelaron una reducción significativa del IAM no fatal en 14% (RR de 0.86; p = 0.01) y un aumento sustancial de los episodios de hipoglucemia grave (RR = 2.02; p < 0.00001).

Discusión

Los resultados del presente metanálisis con pacientes con diabetes tipo 2 confirman el beneficio del control estricto de la glucemia en términos de la prevención de eventos cardiovasculares y especialmente de IAM no fatal. Los beneficios fueron aun mayores en los enfermos con seguimiento más prolongado, con diabetes de menor duración, con niveles basales más bajos de HbA1c y, llamativamente, con menor reducción de la concentración de la HbA1c y con concentraciones más altas de la HbA1c en el seguimiento. Sin embargo, destacan los autores, los efectos favorables tuvieron lugar a expensas de un riesgo más alto de aumento de peso y de hipoglucemia grave.
En el primer estudio aleatorizado (Veterans Affair Cooperative Study) se comprobó una reducción no significativa de la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares entre los participantes asignados a CE de la glucemia; igualmente, en los dos amplios estudios publicados en 1998 (UKPDS 33 y UKPDS 34), el CE de la glucemia no redujo el índice de eventos cardiovasculares. En cambio, en el PROACTIVE, el tratamiento intensivo redujo el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los tres estudios más recientes (ACCORD, ADVANCE y VADT) no mostraron beneficios en este sentido. Las diferencias podrían atribuirse, al menos en parte, a la distinta duración del seguimiento en cada trabajo y a las diferentes poblaciones evaluadas, en términos de los antecedentes cardiovasculares. De hecho, es posible que se requieran observaciones más prolongadas para constatar beneficios cardiovasculares. Cabe destacar que en el ADVANCE, el VADT y el ACCORD, los períodos de seguimiento fueron breves. Sin embargo, los análisis por subgrupos del ACCORD y el ADVANCE revelaron ventajas importantes asociadas con el CE en los enfermos sin antecedentes de eventos cardiovasculares. Más aun, la hipoglucemia grave podría contribuir al menor efecto positivo, asociado con la reducción relativa más importante de la HbA1c en los pacientes asignados al CE. Por el momento, los niveles óptimos de HbA1c no se han determinado; probablemente la disminución relativa de 7% a 8% sea una estrategia eficaz. Cabe destacar, además, que los distintos fármacos hipoglucemiantes utilizados en los diversos trabajos se asocian con efectos cardiovasculares distintivos.
La incidencia de hipoglucemia grave fue más alta entre los sujetos asignados a CE de la glucemia, un fenómeno que ayudaría a explicar la falta de beneficios en términos de la mortalidad global y por causas cardiovasculares.

Conclusiones

Los resultados del presente metanálisis indican que el control estricto de la glucemia se asocia con reducción del índice de eventos cardiovasculares mayores a expensas de un mayor riesgo de hipoglucemia grave y de aumento del peso corporal. Se requieren más estudios prospectivos a gran escala para poder identificar mejor aquellos pacientes pasibles de obtener más beneficio a partir del control estricto de la glucemia y para definir los umbrales óptimos de la HbA1c en los enfermos con diabetes, concluyen los expertos.

Ref: ENDO

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología