Correlación entre los Niveles de Vitamina D y la Aparición de Asma y Alergia a los 6 y 14 Años

• AUTOR : Hollams E, Hart P, Holt P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vitamin D and Atopy and Asthma Phenotypes in Children: A Longitudinal Cohort Study
• CITA : European Respiratory Journal 38(6):1320-1327, Dic 2011
• MICRO : Los niños con niveles inadecuados de vitamina D tienen riesgo más alto de presentar atopía, hiperreactividad bronquial y asma. Además, la concentración insuficiente de vitamina D a los 6 años es un factor predictivo de asma y atopía a los 14 años.

Introducción

Cada vez se dispone de más información que avala la importancia de la vitamina D para mantener la integridad de las vías respiratorias y para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico. En los seres humanos, más del 80% de la vitamina D se produce en la piel, bajo la exposición a los rayos ultravioletas. De allí que las concentraciones plasmáticas de la 25-hidroxivitamina D3 varíen sustancialmente según la estación del año y la latitud. Si bien los niveles óptimos diferirían según las funciones biológicas, por lo general se acepta que son > 75 nmol/l (30 mg/ml). La concentración de 50 a 75 nmol/l define a la insuficiencia de la vitamina, mientras que la deficiencia vitamínica se establece con niveles < 50 nmol/l.

Diversos trabajos han sugerido asociaciones entre los niveles inadecuados de la vitamina D y la aparición y gravedad del asma y de las alergias. Por ejemplo, en dos estudios, los niveles bajos de vitamina D se asociaron con anormalidades de la función pulmonar, con mayor hiperreactividad bronquial y con menor respuesta al tratamiento con corticoides. De hecho, al menos dos grupos utilizaron vitamina D para revertir la resistencia a estos últimos en algunos enfermos con asma. Los resultados de los estudios en ratones sugieren que la vitamina D regula la sensibilización a los alérgenos, mediante efectos sobre las células dendríticas y la inducción de células T regulatorias (Treg) CD4+ CD25+, productoras de interleuquina (IL) 10.

En un estudio realizado en células mononucleares de cordón umbilical de niños de padres con enfermedades alérgicas o asma, la estación del año en la cual se produjo el nacimiento y, en consecuencia, el estado de la vitamina D, se correlacionaron fuertemente con la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Igualmente, la ingesta elevada de vitamina D durante la gestación o en el primer año de vida se asoció con la incidencia de sibilancias y de asma en los niños, según los resultados de 4 estudios.

En un trabajo previo en niños de Costa Rica de 6 y 14 años, los niveles bajos de vitamina D se vincularon significativamente con los marcadores de alergia y de asma, un fenómeno que no sucedió en los niños asmáticos de ciudades norteamericanas. En otra investigación en 100 niños con asma, la vitamina D se asoció en forma inversa con los niveles de la IgE en suero y con la sensibilización a aeroalérgenos. La información en conjunto sugiere, entonces, la necesidad de más estudios para comprender mejor la conexión entre el estado de la vitamina D y la aparición de alergia y asma en diferentes poblaciones. Otro aspecto que merece especial atención es el posible papel de la vitamina en los distintos fenotipos de sibilancias, antes del diagnóstico de asma. En la presente investigación, el propósito de los autores fue analizar la relación entre el estado de la vitamina D y la progresión clínica de niños hacia un fenotipo de asma caracterizado por atopía, hiperreactividad bronquial (HRB) y asma.

Pacientes y métodos

El West Australian Pregnancy Cohort (Raine Study) es una investigación longitudinal en una cohorte de nacimiento; las participantes fueron mujeres que asistieron a los controles prenatales en un hospital local terciario. Se tuvieron en cuenta los datos clínicos e inmunológicos de los niños, a los 6 y 14 años. En ambos momentos, se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de la 25-hidroxivitamina D por enzimoinmunoensayo. En 12 enfermos de cada grupo, también se efectuó cromatografía líquida con espectrometría de masa. La correlación entre ambos procedimientos fue importante a los 14 años (r2 = 0.933), mientras que, a los 6 años, el inmunoensayo sobrestimó la concentración de la vitamina, posiblemente como consecuencia de reacciones cruzadas entre los metabolitos y los anticuerpos que se utilizan en el ensayo. Aun así, las relaciones entre los niveles de la vitamina y los fenotipos fueron comparables en los dos grupos etarios.

El diagnóstico de asma actual se basó en la presencia de sibilancias y de utilización de alguna medicación antiasmática en los 12 meses previos, en niños con asma detectada por un profesional. Asimismo, se valoraron los síntomas compatibles con rinoconjuntivitis en el año anterior. Se determinó la concentración sérica de la IgE total y específica. El diagnóstico de atopía se definió en presencia de IgE específica ≥ 0.35 kU/l para algún alérgeno o de IgE total ≥ 300 kU/l a los 14 años e ≥ 100 kU/l a los 6 años. Los niños realizaron espirometría; la HRB se determinó con la prueba de metacolina. En los niños de 14 años, también se realizaron determinaciones de citoquinas en los sobrenadantes de los cultivos de células mononucleares de sangre periférica, estimuladas con ácaros del polvo doméstico, lipopolisacáridos y ácido poli (I:C).

Se comparó la prevalencia de trastornos respiratorios y de alergia a los 14 años en relación con los niveles de la vitamina D > 75 nmol/l respecto del resto de los enfermos; para ello se aplicaron pruebas de chi al cuadrado. Se realizó el ajuste correspondiente según el mes en el cual se tomaron las muestras de sangre. Las asociaciones entre los niveles de la vitamina D y las variables inmunológicas se valoraron con correlaciones de Spearman.

Resultados

Los niveles de la vitamina D fueron más bajos en las muestras obtenidas a mediados de invierno y primavera. Al analizar la concentración de IgE específica para ácaros y de la vitamina D se comprobó una correlación inversa entre ambos parámetros (r = -0.092; p = 0.001).

A los 14 años, solo el 59.3% de los 1 380 pacientes tuvo niveles adecuados de la vitamina (> 75 nmol/l); en el 4.4% de los pacientes se encontró deficiencia vitamínica (< 50 nmol/l), en tanto que el 36.3% de los enfermos presentó insuficiencia de la vitamina D (50 a 75 nmol/l). La deficiencia de la vitamina D fue más común en las muestras que se obtuvieron en invierno (9.4%) y primavera (5.5%).

Los pacientes sin niveles adecuados de vitamina D a los 14 años presentaron con mayor frecuencia HRB y atopía, especialmente sensibilización frente a los ácaros (el marcador que mejor predijo el estado atópico en la población). La prevalencia de rinoconjuntivitis también tendió a ser más alta en este grupo.

Algunos trastornos fueron más frecuentes en los varones respecto de las niñas, entre ellos, la atopía (65.2% en comparación con 54.4%; p < 0.001), la sensibilización frente a ácaros (43.6% respecto de 34.4%; p < 0.001) y la función pulmonar con valores más desfavorables (10% y 4.8%, respectivamente; p < 0.001). Las correlaciones inversas entre el estado de la vitamina D y la frecuencia de dichos hallazgos solo se observó en los varones. En comparación con los niños con niveles adecuados de vitamina D, aquellos con insuficiencia de la vitamina tuvieron con mayor frecuencia HRB (19.6% en comparación con 13.3%; p = 0.031); atopía (72.2% respecto de 61.1%; p = 0.003) y sensibilización a ácaros (50.2% y 39.8%, respectivamente; p = 0.007). Se observaron correlaciones similares para el asma (13.5% en comparación con 9.4%; p = 0.094) y la menor funcionalidad respiratoria (cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] y la capacidad vital forzada [CVF] < 80%; 12.5% y 8.5% en igual orden; p = 0.087).

En estudios previos, los autores demostraron fuertes asociaciones a los 14 años entre la atopía y los fenotipos relacionados con el asma. En los análisis con ajuste según el sexo y el momento del año en el que se obtuvieron las muestras, ambas variables se vincularon en forma significativa con una o más mediciones de evolución. En los modelos de variables únicas, la concentración baja de vitamina D se vinculó con un mayor riesgo de HRB y de sensibilización atópica, especialmente en los varones. Sin embargo, los niveles de la vitamina a los 14 años no se asociaron con el riesgo de asma o rinoconjuntivitis, con la función pulmonar desfavorable ni con las sibilancias inducidas por el ejercicio. Tampoco se constató una asociación entre el cociente VEF1/CVF y la concentración de la vitamina D a los 14 años. En los análisis que consideraron el mes del año en el cual se tomaron las muestras de sangre para la determinación de los niveles de la vitamina D, se observaron resultados similares. En los modelos por sexo y por cuartilos de vitamina D, la probabilidad de atopía en los varones fue mayor en el primer cuartilo y disminuyó en los cuartilos más altos, con niveles mayores de vitamina D. Por el contrario, el riesgo en las mujeres fue semejante en las 4 categorías.

El análisis de las muestras obtenidas a los 6 años reveló fluctuaciones en la concentración de la vitamina, similares a las registradas a los 14 años.

Los modelos de regresión de variables únicas mostraron asociaciones inversas significativas entre los niveles sin ajuste de la vitamina D, la HRB y la sensibilización; sin embargo, la magnitud de las correlaciones fue inferior a la registrada en la cohorte de 14 años. A los 6 años, los efectos también fueron mayores en los varones.

En la totalidad de la muestra de niños de 6 años, los niveles de la vitamina D no se asociaron con el riesgo de asma o rinoconjuntivitis, con la función pulmonar adversa o con las sibilancias inducidas por el ejercicio. Solo se comprobó una correlación inversa marginal a los 6 años entre la vitamina D y las sibilancias asociadas con el ejercicio en los varones (OR: 0.143; p = 0.057), no así en las niñas (p = 0.775).

Un total de 693 pacientes de la cohorte de 989 niños evaluados a los 6 años formó parte del seguimiento a los 14 años; en este subgrupo de participantes, se realizaron análisis longitudinales. Los niveles bajos de vitamina D a los 6 años se asociaron con un riesgo más alto de atopía, pero no de HRB, a los 14 años. La concentración de la vitamina D a los 6 años también predijo la aparición posterior de asma y rinoconjuntivitis. Para el asma y la sensibilización atópica, la relación se observó, fundamentalmente, en los varones, mientras que la correlación con la rinoconjuntitivis fue más fuerte en las niñas. Finalmente, se comprobó una correlación positiva significativa entre los niveles de la vitamina D a los 14 años y la concentración de interleuquina (IL) 10 y de interferón gamma en los cultivos de células mononucleares de sangre periférica estimuladas con ácaros. En cambio, no se encontraron asociaciones con las citoquinas correspondientes al fenotipo colaborador Th2. A los 14 años, la vitamina D también se correlacionó positivamente con los niveles de la IL-10 y del factor de necrosis tumoral alfa en respuesta a estímulos innatos. Por el contrario, la vitamina D se correlacionó en forma inversa con el número de eosinófilos, basófilos y neutrófilos en sangre periférica. 

Discusión

En el estudio prospectivo se combinó la información relacionada con el estado de la vitamina D en niños de dos edades y los parámetros clínicos e inmunológicos vinculados con el asma y la alergia. Los autores recuerdan que la ciudad de Perth está ubicada a 32 grados de latitud sur y que tiene un clima mediterráneo típico. Sin embargo, a pesar de que los niños pasan gran parte del tiempo al aire libre, sólo el 41.4% de los pacientes de 14 años presentó niveles adecuados de vitamina D (> 75 nmol/l) en los meses de invierno (junio a agosto). El 49.2% presentó insuficiencia de la vitamina (50 a 75 nmol/l) y el 9.4% tuvo deficiencia vitamínica (< 50 nmol/l). La mayoría de los participantes perteneció a la misma categoría en los dos momentos de evaluación (a los 6 y a los 14 años). Cabe destacar, sin embargo, que los umbrales para definir el estado vitamínico aún es tema de debate y algunos grupos consideran que los valores que se aplican en la actualidad podrían subestimar en forma considerable los niveles de vitamina D aptos para los distintos procesos biológicos.

En los niños de 14 años, la vitamina D se asoció fuertemente con la presencia de atopía (sensibilización frente a ácaros) y con la HRB (un factor predictivo de aparición de asma). Las correlaciones inversas, sin embargo, se observaron casi exclusivamente en los varones. Las respuestas de las células mononucleares de sangre periférica sugieren que los niveles más altos de vitamina D se asocian con una menor producción de citoquinas proinflamatorias y con mayor síntesis de citoquinas antiinflamatorias, en coincidencia con el patrón sugerido de influencia de la 1,25 dihidroxivitamina D3 sobre la función de las células dendríticas mieloides.

Conclusión

Los estudios futuros a más largo plazo serán de gran ayuda para comprender las posibles diferencias observadas en relación con el sexo y para comprender los mecanismos mediante los cuales el estado de la vitamina D en los primeros años de la vida modifica el riesgo de asma y alergia.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría