Costo-Eficacia del Tratamiento de la Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR: Patrick A, Winkelmayer W, Avorn J, Fischer M
• TITULO ORIGINAL: Strategies for the Management of Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Cost-Effectiveness Analysis
• CITA: Pharmacoeconomics 25(11):949-961, 2007
• MICRO : El diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina es complejo, dado que suele afectar a pacientes con múltiples causas posibles de plaquetopenia. La evaluación del contexto del paciente y el criterio clínico son las herramientas asociadas con mejores resultados para la toma de decisiones.

Introducción

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una complicación caracterizada por la presencia de trombocitopenia asociada con un estado de hipercoagulabilidad que puede ocasionar graves complicaciones trombóticas arteriales o venosas e, incluso, la muerte. Su incidencia varía desde el 0% hasta 5%, según la situación clínica del paciente y el tipo de heparina administrada; el riesgo es mayor en los pacientes posquirúrgicos ortopédicos tratados con heparina sódica.

La evolución rápida y desconocida de plaquetopenia de causa desconocida en un paciente tratado con heparina durante 4-10 días debe generar sospecha de un cuadro de TIH. En tanto que la aparición de episodios trombóticos en un paciente anticoagulado con heparina debe generar la sospecha de TIH asociada con trombosis e inducir la suspensión de la heparina y su reemplazo por anticoagulantes no heparínicos.

La evaluación y el tratamiento de esta población se tornan más complicados si se considera que la mayoría de los tratamientos se asocian con otras situaciones clínicas que podrían dar origen a la plaquetopenia; las pruebas disponibles para el diagnóstico son muy imprecisas y la medicación anticoagulante alternativa presenta muchas desventajas. En general, la administración de heparina genera un cuadro leve de trombocitopenia, no mediado por anticuerpos, que se autolimita en 1-4 días; sólo una minoría de los pacientes evolucionan con el cuadro de TIH.

El estudio más utilizado para el diagnóstico es la determinación por el método de enzimoinmunoanálisis (ELISA) de anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4. Si bien este método tiene alta sensibilidad, su especificidad es baja debido a la alta prevalencia de anticuerpos en los pacientes sin TIH. Los inhibidores directos de la trombina argatrobán y lepirudina han sido aprobados como anticoagulantes alternativos. Sin embargo, no se dispone de información científica adecuada sobre el uso de estos agentes, que se asocian con riesgo de hemorragias, carecen de antídoto en caso de anticoagulación excesiva y tienen un costo elevado.

Los autores realizaron un análisis de costo-eficacia de las diferentes estrategias de manejo para los pacientes con TIH con el objeto de evaluar las consecuencias clínicas y económicas de su aplicación en la práctica habitual.

Métodos

Se evaluaron 4 estrategias para aplicar en una cohorte hipotética de pacientes tratados con heparina que evolucionan a trombocitopenia en una unidad de terapia intensiva. En un primer caso se decidió continuar el tratamiento con heparina y aguardar la evolución (esperar); una segunda opción fue solicitar el dosaje de anticuerpos mientras se mantenía el tratamiento con heparina (realizar el estudio y esperar) o continuar el tratamiento con un inhibidor directo de la trombina hasta obtener el resultado (estudiar y modificar) o, por último, la alternativa de cambiar el tratamiento sin solicitar los estudios de diagnóstico (modificar). En cada estrategia se presumió que la probabilidad de los pacientes de presentar TIH o por otra causa es la misma. En realidad, se trata de pacientes complejos con diferentes probabilidades de trombosis, hemorragias y muerte independientemente de la TIH.

La eficacia del tratamiento se midió por la calidad de vida ajustada por año (QALY [quality adjusted life year]). Para cada estrategia se calculó la tasa de aumento de costo-eficacia (ICER [incremental cost-effectiveness ratio]) a partir de los costos y la QALY.

La probabilidad de casos se obtuvo de la bibliografía. Para cada parámetro de interés se realizó una búsqueda en MEDLINE, que incluyó todos los trabajos de relevancia sobre el tema. Un estudio reciente mostró que sólo 1 de cada 32 pacientes con sospecha de TIH presentaba efectivamente anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4. Se estima una prevalencia del 3%. La continuidad del tratamiento con heparina en un paciente con TIH puede provocar trombosis con una probabilidad del 23-53%. En todos los casos se consideró que, en pacientes con diagnóstico de trombosis a pesar de encontrarse en tratamiento con heparina, su administración debía suspenderse y continuar con inhibidores directos de la trombina.

Los datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento con argatrobán se obtuvieron de 2 estudios realizados en pacientes con TIH. Las tasas de mortalidad alcanzaron un 17.7% en los pacientes con TIH y 20.6% en aquellos con TIH asociada con trombosis. El 6.9% de los pacientes con TIH presentaron eventos trombóticos durante su evolución.

Se seleccionaron artículos de los últimos 10 años que tuvieran una descripción clara de la metodología de análisis de costos utilizada. Todos los valores de costos se expresaron en dólares estadounidenses según su valor en el año 2004.

La edad promedio de los pacientes fue de 64 años. A una persona sana de 64 años se le asignó una calidad de vida valorada en 0.85. La modificación en la calidad de vida generada por los diferentes efectos adversos y las consecuencias de éstos se establecieron por búsquedas bibliográficas.

Resultados

La estrategia de esperar resultó la de menor costo y, también, la de menor eficacia (costo de 580 dólares, QALY 11.5553). Los resultados muestran una supervivencia del 94.4%, con una expectativa de calidad de vida levemente inferior a la de la población general. Las otras estrategias produjeron mejorías mínimas en la «expectativa de vida sana», generando progresivamente mayores costos por el mayor tiempo de tratamiento con argatrobán en el siguiente orden: «estudiar y esperar», «estudiar y modificar» y «modificar». A continuación los autores describen los parámetros identificados como influyentes en la selección de las estrategias.

Probabilidad previa de TIH

La determinación de la probabilidad previa de un paciente de presentar TIH fue identificada como el paso crítico en la toma de decisiones. En los casos evaluados fue de un 3% a 75% (variable según la situación del paciente y el tratamiento recibido). A medida que aumenta la probabilidad del paciente de tener TIH, se incrementa el beneficio obtenido al modificar el tratamiento en forma precoz (casos de «estudiar y modificar» o «modificar»).

La estrategia de modificar el tratamiento sin realizar estudios previos mejora la QALY en todos los niveles de probabilidad; sin embargo, genera un costo que excede los 100 000 dólares/QALY en pacientes con probabilidad menor del 50%. Por lo tanto, esta estrategia sería viable económicamente sólo en los casos con alta probabilidad clínica de enfermedad.

Tasa de trombosis

A medida que aumenta la probabilidad del paciente de presentar eventos trombóticos, las estrategias que incluyen suspender la heparina y modificar el tratamiento resultan las más indicadas. Al incrementarse el riesgo de trombosis de un 20% a 53% en la estrategia de estudiar y modificar, el costo por QALY disminuye un 50%. A su vez, dado el retraso de 24 horas en obtener los resultados del estudio confirmatorio se calcularon los riesgos de trombosis existentes durante este período. Según la probabilidad de trombosis en 24 horas (mayor o menor del 22%) se decidirá por la estrategia de «estudiar y esperar» o «estudiar y modificar» el tratamiento.

Probabilidad de TIH y trombosis

La probabilidad de trombosis influirá sobre la toma de decisiones sólo en valores de probabilidad previa de TIH de 10% o mayores del 50%. En intervalos de probabilidad mayores y menores no modificará la decisión final.

Hemorragias

Debido a la falta de estudios adecuados sobre los posibles efectos adversos derivados del uso de los inhibidores de la trombina, se consideró en el análisis que el argatrobán se asocia con un riesgo de hemorragia menor respecto de la heparina. Los posibles efectos adversos del argatrobán constituyen otro factor para considerar en la elección de la estrategia.

Características del estudio diagnóstico

El aumento de la especificidad del estudio a un 93%, al disminuir el número de falsos positivos, reduce el ICER de la estrategia de «estudiar y esperar» a 61 000 dólares.

Precios de compra de los medicamentos

Se redujeron los precios de compra de los medicamentos un 25% para equiparar los costos hospitalarios; sin embargo, esto no modificó los resultados.

Discusión

La selección de una estrategia adecuada de manejo de un paciente con TIH incluye la valoración de los costos y los posibles efectos adversos del tratamiento. Se estudió el tratamiento de pacientes internados en la unidad de terapia intensiva con sospecha de TIH. Dada la baja incidencia de la enfermedad y las múltiples causas posibles de trombocitopenia en esta población, la estrategia de «estudiar y esperar» genera un ICER de

163 396 dólares. A pesar de no existir un límite estricto de costos, se considera costo-eficaz un costo de 50 000 dólares/QALY (costo de la diálisis). En relación con esto, incluso solicitar el estudio de ELISA no sería costo-eficaz en pacientes con una probabilidad del 3%.

El análisis de sensibilidad demostró que la probabilidad clínica de TIH es la variable clave en la toma de decisiones. Si ésta es muy baja, los costos del tratamiento alternativo con inhibidores de la trombina determinan la estrategia por elegir. La estrategia de «estudiar y esperar» sería costo-eficaz en pacientes con probabilidad de TIH mayor de 5-8%; la de «estudiar y modificar», a partir del 8-12%; la estrategia de «modificar» el tratamiento de inicio, se considera recién a partir del 60-70%, dado que el riesgo de trombosis sobrepasa los costos del tratamiento con argatrobán. Los resultados en costo-eficacia de cada estrategia son más influenciados por la probabilidad clínica de cada paciente considerado que por las características de los métodos de diagnóstico utilizados. El riesgo de trombosis de cada paciente y la incidencia de efectos adversos relacionados con la utilización de los inhibidores de la trombina demostraron influir en la selección de la estrategia óptima. La incidencia de TIH sería menor en los países que usan heparina de bajo peso molecular en forma habitual.

Conclusión

En los pacientes con trombocitopenia con baja probabilidad de presentar TIH, la realización del estudio ELISA no sería costo-eficaz. A niveles medios de probabilidad, esa realización parecería adecuada, sin modificar el tratamiento hasta obtener los resultados. Sólo en niveles moderados a altos de probabilidad sería beneficiosa la decisión de modificar el tratamiento desde el inicio (con estudio previo o no).

Los avances en el conocimiento de los inhibidores directos de la trombina utilizados como tratamiento de la TIH generarán nuevos cambios en esa terapia. La alta sensibilidad de los resultados en relación con la probabilidad previa de enfermedad demuestra la importancia del juicio clínico y de la educación médica en el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología