Crisis Epilépticas Parciales: Eficacia y Efectos Adversos de la Lacosamida

• TITULO : Crisis Epilépticas Parciales: Eficacia y Efectos Adversos de la Lacosamida
• AUTOR : Chung S
• TITULO ORIGINAL : New Treatment Option for Partial-Onset Seizures: Efficacy and Safety of Lacosamide
• CITA : Therapeutic Advances in Neurological Disorders 3(2):77-83, Mar 2010
• MICRO : La lacosamida, como fármaco adyuvante en una terapia anticonvulsiva y en dosis diaria de 200 mg-600 mg, es eficaz en reducir las crisis convulsivas focales refractarias. Presenta una escasa capacidad de interferencia con la acción o el metabolismo de otros antiepilépticos y un efecto sinérgico en el tratamiento combinado. Sus efectos adversos son leves o moderados: cefalea, mareos, somnolencia, diplopía/nauseas (administración oral) y dolor lumbar (infusión intravenosa).

Introducción

La lacosamida (LCM) es utilizada como fármaco adyuvante, en terapia combinada, en el control de las crisis epilépticas focales de pacientes ≥ 17 años desde la aprobación por la Food and Drug Administration de los EEUU. Su capacidad en la reducción de las convulsiones, comprobada en primera instancia en modelos con animales de epilepsia, determina una alternativa de tratamiento en aquellos individuos que presentan epilepsia resistente a fármacos. En este sentido, si bien existen en la actualidad diversos anticonvulsivos, no exhiben la eficacia o la seguridad necesarias, ya que se registra la recurrencia de las crisis epilépticas en un porcentaje cercano al 30% e incidencia de efectos adversos, en el contexto de su administración durante períodos extensos, en forma secuencial o combinada para lograr el control de la enfermedad. En consecuencia, resulta fundamental el uso de fármacos que presenten una tolerabilidad adecuada y disminuyan la intensidad y la frecuencia de las crisis convulsivas, de manera de asegurar la adhesión al tratamiento. En este sentido, la LCM (aminoácido funcionalizado [R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida]), constituye una alternativa de tratamiento de la epilepsia, cuya incidencia a nivel mundial es del 2%. Dicho fármaco, de nueva generación, se encuentra bajo estudio respecto de su capacidad en el control de la migraña, el dolor neuropático y la fibromialgia. En esta reseña se analizaron la farmacocinética, la eficacia y seguridad de la LCM.

Farmacocinética, eficacia y seguridad de la lacosamida

La administración de LCM puede ser por vía oral en dos dosis diarias (su semivida de eliminación es de 13 h) o intravenosa (IV) (infusión de 30 min), mediante las cuales alcanza su concentración máxima en el plasma, en el intervalo de 1 a 2 h posteriores a la toma o, al terminar la infusión, respectivamente. En particular, respecto de su farmacocinética en la administración oral, la LCM es asimilada en su totalidad, de manera rápida, con independencia de la ingesta de alimentos. Asimismo, se logra alcanzar la concentración en estado de equilibrio, en el intervalo posterior a los 3 días de administración oral (dos dosis diarias). En este sentido, es importante mencionar que la farmacocinética luego de la ingesta o infusión del anticonvulsivo es dependiente de la dosis utilizada, dentro del rango de los 800 mg. Por otra parte, la LCM es adecuada para ser usada en terapia combinada, ya que exhibe una escasa capacidad de interacción farmacológica o afectación del metabolismo de otros anticonvulsivos, mediado por enzimas hepáticas, al encontrarse ≤ 15% del fármaco unido a las proteínas plasmáticas y presentar poca interacción con las isoformas del sistema enzimático citocromo P450. En concordancia, en estudios previos, se ha demostrado que la LCM, en administración conjunta, no interfiere en la farmacocinética y, por ende, en la concentración plasmática de antiepilépticos como ácido valproico, topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, zonisamida, fenitoína, gabapentina y levetiracetam, o fármacos en diversos tratamientos o usos (metformina, digoxina, omeprazol y etinilestradiol/levonorgestrel). Cabe destacar que los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina ≤ 30 ml/min) no deben superar la dosis diaria máxima de 300 mg, debido a que > 40% de LCM sin metabolizar y < 30% de su metabolito inactivo, O-desmetil, se excreta por vía renal. Mediante la utilización de modelos con animales, fue posible comprobar la eficacia de LCM en el control del estado epiléptico, las crisis epilépticas focales, convulsiones generalizadas (tónico-clónicas) y las crisis convulsivas refractarias.

En estos modelos, se postuló la participación de la LCM, en el control de la expresión génica, los procesos de diferenciación neuronal y el crecimiento y polarización axonal, mediante su interacción con la proteína CRMP-2 (proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2), la cual modula dichos procesos. Si bien se desconocen las vías moleculares que explican el efecto anticonvulsivo de la LCM, se ha propuesto que este fármaco, a diferencia de la fenitoína, carbamazepina y lamotrigina que regulan la inactivación rápida de los canales de sodio dependientes de voltaje, controlaría el umbral de potencial de acción neuronal, al promover la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje. Cabe destacar que la eficacia anticonvulsiva de la LCM fue comprobada en pacientes (n = 1294) que presentaban crisis epilépticas focales (en ciertos casos experimentaban una generalización secundaria) (ensayos clínicos en fase II y III), resistentes al tratamiento farmacológico y, bajo terapia con 2 o 3 anticonvulsivos y estimulación del nervio vago (84.4% y 17% de los individuos, respectivamente). En estos ensayos se pretendió determinar la capacidad de la LCM, como fármaco adyuvante, de reducir la incidencia de crisis epilépticas y aumentar el porcentaje de pacientes que experimentaban una disminución ≥ 50% en la frecuencia de las convulsiones, en intervalos de 28 días. El esquema de tratamiento consistió en una primera fase de dosificación: dos dosis diarias de 50 mg (primera semana), con aumentos semanales de 100 mg en la dosis diaria, hasta alcanzar 200 mg, 400 mg ó 600 mg, en diferentes grupos de pacientes (fase de mantenimiento de duración ≥ 12 semanas). Mediante el análisis combinado de los porcentajes registrados en estos estudios, se observó que las dosis diarias de 400 mg y 600 mg de LCM exhibían un efecto anticonvulsivo equivalente respecto de la reducción de la frecuencia de crisis epilépticas y el aumento en la tasa de respuesta del 50%, y superior de manera significativa a la terapia antiepiléptica administrada con placebo (control). De esta forma, la LCM logró disminuir, respecto de la frecuencia inicial y en un intervalo de 28 días, la incidencia de crisis epilépticas en un porcentaje promedio del 33.3% y 36.8% (dosis diarias de 200 mg y 400 mg, respectivamente), a diferencia del tratamiento control, por medio del cual se alcanzó una reducción del 18.4%. En concordancia, la LCM aumentó el porcentaje de pacientes que presentaban una disminución ≥ 50% en la frecuencia de convulsiones en 34.1% (200 mg) y 39.7% (400 mg), respecto del control, un tratamiento que logró una menor reducción (22.6%). Asimismo, se registró la remisión del cuadro epiléptico en el 2.7%, 3.3% y 4.8% de pacientes bajo tratamiento con dosis diarias de 200 mg, 400 mg o 600 mg, respectivamente.

Cabe destacar que la LCM en dosis diaria de 100 mg permitió disminuir la incidencia crisis epilépticas, de manera significativa, respecto del placebo, en la primera semana de administración y, el efecto terapéutico de la LCM se extendió por períodos extensos, de acuerdo con lo observado en estudios abiertos.

Con respecto a los efectos adversos, la LCM en dosis diarias de 200 mg a 600 mg, por vía oral o IV, provocó cefalea, mareos, somnolencia (en uso oral, luego de períodos extensos [5.5 años]), diplopía/náuseas (administración oral) y dolor lumbar (luego de infusión IV). Cabe destacar que estos síntomas fueron leves o moderados y en particular, en la administración oral, su incidencia dependió de la dosis utilizada (fue mayor en la fase de titulación), excepto la cefalea y somnolencia. Los efectos adversos se presentaron en ≥ 10% de pacientes luego del uso, por vía oral, de dosis diarias de 200 mg o 400 mg. Asimismo, se registró la interrupción del tratamiento en un porcentaje superior de pacientes (17% y 29%, administración de dosis diarias de 400 mg o 600 mg, respectivamente), respecto del placebo (5%), y luego de la utilización de dosis diarias de 200 mg (8%). Es importante mencionar que una dosis elevada de LCM (800 mg) provocó un estado de euforia de corta duración, en el 15% de individuos (este síntoma no se observó en pacientes que utilizaban placebo).

Discusión y conclusión

La LCM, como fármaco adyuvante en terapia combinada, es eficaz en disminuir con celeridad (luego de la administración de dosis diarias de 200 mg o 400 mg) las convulsiones de pacientes con crisis epilépticas focales, resistentes al tratamiento anticonvulsivo. Diversas características de este fármaco redundan en un mejor control del cuadro epiléptico, como su biodisponibilidad y presencia por intervalos extensos en el plasma, con una escasa interacción con las proteínas plasmáticas y enzimas hepáticas y, por ende, con una capacidad limitada de interferir en la acción terapéutica o el metabolismo de otros anticonvulsivos, respectivamente. Asimismo, su particular mecanismo de acción, distinto del exhibido por otros antiepilépticos, permite que la LCM presente un efecto sinérgico en terapia combinada, el cual se ha comprobado en la administración conjunta de este anticonvulsivo y el levetiracetam o la carbamazepina (Stöhr y otros). Sin embargo, debe determinarse si esta acción sinérgica se traduce en una mayor disminución de las convulsiones.

En conclusión, la LCM, utilizada en terapia combinada como anticonvulsivo adyuvante, es eficaz en reducir las crisis epilépticas parciales en pacientes con convulsiones resistentes al tratamiento farmacológico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría