Crisis Epilépticas Parciales: Farmacocinética, Eficacia y Seguridad de la Lacosamida

• TITULO : Crisis Epilépticas Parciales: Farmacocinética, Eficacia y Seguridad de la Lacosamida
• AUTOR : de Biase S, Valente M, Gigli G, Merlino G
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Drug Evaluation of Lacosamide for the Treatment of Partial-Onset Seizures
• CITA : Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 13(9):997-1005, Sep 2017
• MICRO : La lacosamida es un anticonvulsivo eficaz y seguro en el tratamiento de niños y adultos con crisis epilépticas parciales y generalizadas, refractarias a la terapia anticonvulsiva.

Introducción

La lacosamida es un anticonvulsivo eficaz en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales o focales, que pueden o no transformarse en convulsiones generalizadas (generalización secundaria), aprobada para su uso en individuos mayores de 16 años. Este antiepiléptico de tercera generación se utiliza como fármaco adyuvante, en terapia combinada o en monoterapia. En este sentido, el tratamiento de la epilepsia, caracterizada por la alteración de la actividad neuronal cerebral (por exceso o sincronismo), comienza con la administración de un antiepiléptico, el cual es reemplazado por otro anticonvulsivo o bien es combinado con un fármaco adyuvante, en casos en los que las convulsiones no pueden ser contrarrestadas. El objetivo del tratamiento es controlar la incidencia de crisis epilépticas y lograr evitar que se produzcan, sin provocar efectos adversos significativos, lo que determina que se efectúe una evaluación constante de nuevas drogas en respuesta a estos requerimientos, en un contexto en el cual, cerca del 30% de pacientes con epilepsia experimenta convulsiones refractarias al tratamiento. La tasa de incidencia anual de la epilepsia es del 40 al 70 por cada 100 000 personas, y esta afección se presenta en un 2% de la población mundial. Sin embargo, la generación de nuevos antiepilépticos, como la lacosamida, ha permitido alcanzar mayor eficacia en la terapia anticonvulsiva (farmacocinética apropiada para producir un efecto clínico), con fármacos que presentan un perfil de seguridad más aceptable y escasa interacción medicamentosa, lo que resulta de fundamental importancia si se considera que el paciente epiléptico es propenso a experimentar lesiones e, incluso, complicaciones conducentes a su fallecimiento.

El objetivo de la presente revisión fue describir las características farmacocinéticas de la lacosamida y evaluar su eficacia y seguridad en el tratamiento de las crisis epilépticas focales.

Características químicas, farmacodinamia y farmacocinética

La lacosamida es un aminoácido de mayor actividad (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida), cuyas características anfipáticas permiten su preparación en soluciones acuosas y, además, que pueda atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Si bien existe una formulación intravenosa (IV), ésta se aplica por intervalos cortos, luego de los cuales se recurre a la utilización de lacosamida por vía oral (tabletas de 50, 100, 150 y 200 mg o jarabe de 10 mg/ml). En particular, la lacosamida se prescribe en pacientes que experimentan crisis epilépticas parciales y no se utiliza en el control del estado epiléptico.

El mecanismo de acción de la lacosamida difiere del de otros bloqueantes de los canales de sodio (BCS) clásicos (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína), ya que, a diferencia de éstos, que aumentan la fase de inactivación rápida de los canales de sodio dependientes de voltaje, incrementa la fase de inactivación lenta en dichos receptores. De esta forma, logra controlar la actividad epiléptica recurrente al evitar la despolarización neuronal repetida y el estado de hiperexcitabilidad de la membrana.

La concentración plasmática de la lacosamida oscila de manera directamente proporcional al aumento de la dosis. En este sentido, la utilización del fármaco en una o dos dosis diarias de 100 a 800 mg o 400 mg, respectivamente, permite alcanzar la concentración plasmática máxima, luego de 0.5 a 4 h de ser administrado por vía oral, y el estado de equilibrio al cabo de 3 días (dos dosis diarias de lacosamida). Por otra parte, la lacosamida de administración oral presenta una biodisponibilidad cercana al 100%, y una baja unión a proteínas plasmática (15%), lo cual potencia su efecto clínico y disminuye la probabilidad de interacción medicamentosa. En particular, mediante estudios en muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre arterial de pacientes a los cuales se les ha administrado una infusión IV de lacosamida, se observa que, al encontrarse una mayor proporción de fármaco libre, éste atraviesa la BHE y alcanza un nivel en el LCR cercano al 85% de la concentración presente en suero. Es importante mencionar que cerca del 60% de la lacosamida administrada es metabolizada a compuestos que carecen de actividad farmacológica, como el metabolito O-desmetil-lacosamida (constituye el 50% del fármaco degradado), p-hidroxi-lacosamida y desacetil-lacosamida. Asimismo, se ha determinado que los diferentes fenotipos metabolizadores derivados del polimorfismo en los genes que codifican para la enzima CYP2C9 presentan niveles plasmáticos equivalentes del fármaco. Por otra parte, un 40% de la lacosamida no se encuentra sujeta a modificación enzimática y, en combinación con la fracción polar que constituye un 20% del fármaco y el metabolito O-desmetil-lacosamida, que conforma menos del 30% de la droga, son eliminados en la orina (la vida media de eliminación es de 13 h). Cabe destacar que, en cuadros de disfunción renal grave, debe administrarse una dosis diaria máxima de lacosamida de 250 o 300 mg. Además, en los pacientes que requieren hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional equivalente al 50% de la dosis de mantenimiento, luego de una sesión de 4 horas. Por otra parte, en individuos que presentan disfunción hepática leve o moderada, se debe utilizar una dosis diaria máxima de 300 mg y, en casos graves de disfunción, debe evitarse su administración. Es importante mencionar que, si bien los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) presentan valores más elevados en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, en comparación con personas de menor edad, al ajustar estos valores respecto del volumen de distribución o el peso, dicha diferencia se reduce a menos del 20%, porcentaje que no redunda en un efecto clínico distintivo entre los grupos considerados.

Eficacia, seguridad e interacciones medicamentosas de la lacosamida

La eficacia de la lacosamida como anticonvulsivo adyuvante en el control de las crisis epilépticas parciales ha sido demostrada en diversos estudios. En este sentido, su administración oral en dosis diarias de 400 o 600 mg permitió disminuir, de manera significativa con respecto al placebo, la frecuencia y la incidencia de las convulsiones, con una tasa de respuesta del 50% y una tolerabilidad adecuadas, en pacientes con crisis convulsivas refractarias al tratamiento con 1 o 2 antiepilépticos. Asimismo, la eficacia y seguridad de la lacosamida se comprobó en terapias combinadas a largo plazo (8 años) y en niños y adultos jóvenes con crisis epilépticas parciales y generalizadas resistentes al tratamiento con anticonvulsivos. Por su parte, la lacosamida en monoterapia durante 6 meses, mostró una eficacia equivalente a la carbamazepina de liberación controlada, en prevenir las crisis convulsivas (90% y 91%, respectivamente, de acuerdo con el método Kaplan-Meier), en pacientes ≥ 16 años que experimentaban epilepsia de diagnóstico reciente. Cabe destacar que, si bien la lacosamida no se encuentra aprobada para el tratamiento del estado epiléptico, es necesario realizar estudios adicionales destinados a determinar los efectos beneficiosos de este fármaco en dicho cuadro clínico, como terapia complementaria o posterior a la utilización de benzodiazepinas.

Con respecto a los efectos adversos, los más frecuentes son los mareos y, con menor incidencia, diplopía, náuseas y cefaleas, los cuales aumentan, al igual que la interrupción del tratamiento, con el incremento de la dosis. En este sentido, la utilización de lacosamida en una dosis diaria de 400 mg, aumenta la propensión del paciente a experimentar efectos adversos conducentes a la interrupción del tratamiento. No obstante, los efectos secundarios que afectan al sistema nervioso central (SNC), provocados al aumentar la dosis de lacosamida o de acetato de eslicarbazepina, presentan menor incidencia que los producidos por la oxcarbazepina. Por otra parte, si bien la utilización de lacosamida causa la prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG), en forma dependiente de la dosis administrada, no se han registrado anomalías cardíacas derivadas de los cambios observados en la actividad eléctrica del corazón. Sin embargo, debe valorarse de manera exhaustiva la necesidad de usar lacosamida, como parte de una terapia combinada de antiepilépticos que provoquen la prolongación del intervalo PR, como pregabalina, lamotrigina y carbamazepina, o fármacos antiarrítmicos de clase I. Asimismo, se debe evitar la utilización de lacosamida en pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular y evaluar su administración, mediante la realización de un ECG previo y posterior al periodo de titulación, en sujetos con afección cardíaca grave o alteraciones en el sistema de conducción cardíaco.

Con respecto a las interacciones farmacológicas, si bien se ha demostrado que la utilización de lacosamida como terapia combinada no provoca la disminución en las concentraciones plasmáticas de antiepilépticos, como topiramato, gabapentín, zonisamida, lamotrigina, carbamazepina y levetiracetam, su administración con otros BCS puede aumentar la incidencia de efectos secundarios en el SNC (mareos, diplopía o somnolencia), debido a la potenciación del bloqueo de dichos canales. En este sentido, se recomienda la reducción de los demás antiepilépticos pertenecientes al grupo de los BCS, cuando se efectúa la titulación de lacosamida. En dicha titulación, si la lacosamida se utiliza como fármaco adyuvante, debe comenzarse con una dosis diaria inicial de 100 mg (en dos tomas), la cual debe aumentarse en forma semanal en 100 mg hasta alcanzar la dosis diaria terapéutica de 200 a 400 mg, y, en monoterapia, dos dosis diarias de 200 o 300 mg, de acuerdo con las normas estadounidenses y europeas, respectivamente. La lacosamida intravenosa se indica ante la imposibilidad temporal de usar la vía oral; la dosis diaria total y la frecuencia de administración serán las equivalentes a las utilizadas por vía oral. En algunos casos puede administrarse una dosis de carga de 200 mg, seguida 12 horas después de la dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces por día.

Conclusión

La lacosamida es un BCS que, mediante el aumento de la fase de inactivación lenta de estos canales, permite reducir de manera eficaz la incidencia de las convulsiones en pacientes con crisis epilépticas parciales que pueden o no transformarse en convulsiones generalizadas (generalización secundaria), con una tolerabilidad mayor que la carbamazepina de liberación controlada.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología