¿Cuál es el Abordaje Terapéutico Óptimo para los Pacientes con Artritis Reumatoidea?

• AUTOR : Levesque M
• TITULO ORIGINAL : Biologic Rheumatoid Arthritis Terapies: Do We Need More Comparative Effectiveness Data?
• CITA : Biodrugs 26(2):65-70, 2012
• MICRO : Debido a la escasa cantidad de estudios de comparación de eficacia entre los fármacos convencionales que modifican la enfermedad y los agentes biológicos, todavía no se dispone de normativas específicas. Afortunadamente, todo indica que, en el futuro cercano, se contará con información importante en este sentido.

Introducción

La artritis reumatoidea (AR), una enfermedad inflamatoria crónica asociada con sinovitis y destrucción articular, reduce la expectativa de vida y la productividad laboral y ocasiona consecuencias muy adversas para los sistemas de salud. Además, la calidad de vida se compromete significativamente en los pacientes con AR. Según los resultados de un estudio, alrededor del 35% de los enfermos con AR es incapaz de trabajar en el transcurso de los 10 años que siguen al diagnóstico.

El abordaje de los pacientes con AR mejoró en forma considerable con la introducción de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y de agentes biológicos (FARME-B), entre ellos los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), de la interleuquina (IL) 1 y de la IL-6, los agentes que bloquean la coestimulación de las células T (CTLA4-Ig) y los fármacos que inducen depleción de los linfocitos B. Sin embargo, por motivos que todavía no se comprenden con precisión, no todos estos agentes son igual de eficaces en todos los enfermos. En consecuencia, por el momento, no se dispone de normativas específicas en relación con el uso de los FARME-B. El costo elevado de estos agentes complica, incluso más, su aplicabilidad clínica.

Eficacia comparativa y prioridades de la investigación en la AR

Las dificultades para identificar a los enfermos que pueden beneficiarse más con el tratamiento con los FARME-B y el costo de estos agentes ponen claramente de manifiesto la necesidad de disponer de evaluaciones comparativas de eficacia entre las distintas opciones farmacológicas. En 2009, el Institute of Medicine (IOM) estableció pautas específicas para la investigación destinada a comparar en forma directa la eficacia y seguridad de las diversas estrategias terapéuticas para prevenir, tratar o monitorizar determinadas enfermedades; la información es, sin duda, de enorme ayuda para el profesional y los sistemas de salud, ya que permitiría optimizar la atención a nivel individual y de población. Un aspecto esencial en este contexto es la comparación directa de las intervenciones en el ámbito de la práctica diaria. En términos de la AR, el American College of Rheumatology hace hincapié en cuatro recomendaciones principales y pone especial énfasis en la necesidad de estudios en pacientes con AR que persisten en actividad, a pesar del tratamiento con metotrexato y con un primer inhibidor del TNF-a.

Estudios de eficacia comparativa de los FARME en la AR

En este sentido se han aplicado dos abordajes: métodos indirectos de comparación a partir de metanálisis de estudios aleatorizados y métodos basados en los estudios clínicos convencionales. Sin embargo, para muchos grupos, esta última metodología no brindaría las estimaciones más apropiadas para su aplicación en el mundo real. Por su parte, existen divergencias importantes en los resultados de eficacia obtenidos en los estudios aleatorizados y en los trabajos de observación, en pacientes con AR tratados con FARME-B.

En una revisión sistemática de 2008 que comparó la eficacia de los FARME orales y de los FARME-B, los autores constataron la falta de estudios aleatorizados de comparación para los FARME-B en la AR. En la revisión se analizaron los antagonistas del TNF-a respecto del antagonista de la IL-1 anakinra y se compararon los diversos inhibidores del TNF-a. En los dos análisis en los cuales se compararon los efectos de la terapia con anakinra y con antagonistas del TNF-a, el primer agente se asoció con índices más bajos de respuesta según los criterios del ACR respecto de los inhibidores del TNF-a. Dos de los 3 trabajos de observación que compararon los distintos antagonistas del TNF-a no encontraron diferencias importantes entre el etanercept y el infliximab. Sin embargo, este último se asoció con más efectos adversos respecto del etanercept. El perfil de seguridad más desfavorable del infliximab redujo el índice de continuidad de la terapia. Por el contrario, en la última investigación de observación, los enfermos con AR tratados con etanercept tuvieron una mejor evolución respecto de los pacientes que recibieron infliximab. Por último, los dos metanálisis que evaluaron la eficacia de los diferentes antagonistas del TNF-a no encontraron diferencias significativas entre el etanercept, el infliximab y el adalimumab.

A partir de 2008, se publicaron otros dos metanálisis que incluyeron otros agentes biológicos. Uno de ellos reveló que en los enfermos con AR y respuesta desfavorable a los FARME orales, los FARME-B son igualmente eficaces a los 6 meses de comenzado el tratamiento, en términos de la respuesta ACR50. En las comparaciones indirectas a los 6 meses y al utilizar como parámetro primario de evaluación el índice ACR50, los agentes biológicos (con exclusión de anakinra) tuvieron una eficacia similar en los pacientes con AR refractaria al tratamiento con FARME por vía oral. En el otro metanálisis, en cambio, los enfermos con respuesta inadecuada a los FARME orales tuvieron una mayor probabilidad de respuesta (ACR50) a los 6 meses de tratamiento con los antagonistas del TNF-a respecto del abatacept. Sin embargo, entre los sujetos con respuesta desfavorable a los antagonistas del TNF-a no se observaron diferencias significativas en los índices de respuesta ACR50 después de 6 meses de terapia con los diferentes agentes biológicos (con exclusión de anakinra). No obstante, en dos estudios, el tratamiento con tocilizumab tendió a ser más eficaz respecto de otros FARME-B cuando el parámetro primario de evaluación fue la escala ACR70, en vez de la ACR50.

Más recientemente, diversos trabajos compararon en forma directa los FARME-B entre sí o respecto de los FARME orales. No obstante, solo 2 estudios compararon los agentes biológicos con las combinaciones óptimas de FARME orales; estas comparaciones son muy importantes debido a que existen diferencias considerables en los costos y en los efectos adversos de los fármacos que se utilizan por vía oral y los agentes biológicos.

Los estudios que compararon el tratamiento con metotrexato más un inhibidor de TNF-a y la terapia con tres agentes orales (metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina) no mostraron resultados homogéneos. El Swedish Pharmacotherapy Trial (SWEFOT) comparó la eficacia del metotrexato más infliximab respecto de la triple terapia con metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina en enfermos con AR y respuesta inadecuada al tratamiento con metotrexato. En el estudio, un mayor porcentaje de enfermos tratados con metotrexato más infliximab (39%) logró la respuesta esperada según los criterios de la European League Against Rheumatism (EULAR) a los 12 meses de terapia respecto del grupo asignado a tres FARME por vía oral (25%). En cambio, en el Treatment of Early Aggresive Rheumatoid Arthritis (TEAR), un estudio aleatorizado y a doble ciego en el cual se comparó la eficacia del metotrexato más etanercept respecto de la triple terapia oral con FARME, los pacientes tratados con este último esquema (menos costoso que el primero) presentaron reducciones similares en la escala DAS28. No obstante, estos enfermos presentaron más erosiones en las radiografías de manos.

En un estudio en sujetos con AR sin respuesta al primer inhibidor de TNF-a, se observaron índices más altos de respuesta (DAS28) con el tratamiento con rituximab, respecto de otro antagonista de TNF-a. En otra investigación se observaron resultados similares. Si bien se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas, la información disponible a la fecha sugiere que otros tipos de agentes biológicos podrían ser particularmente útiles en los enfermos que no responden favorablemente a los inhibidores del TNF-a.

En una investigación se comparó la eficacia del abatacept respecto del infliximab (Abatacept or infliximab versus placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating RA [ATTEST]) en enfermos con respuesta inadecuada a metotrexato. La terapia con abatacept o infliximab se asoció con la misma eficacia. No obstante, al año de seguimiento, la mayoría de las mediciones evolutivas favoreció al abatacept. En los primeros momentos de evaluación (< 3 meses), el infliximab se asoció con índices más altos de respuesta pero, posteriormente, la utilidad de este fármaco se redujo en tanto que la del abatacept tendió a incrementarse. Por su parte, en el ATTEST, la frecuencia de efectos adversos fue más baja en los enfermos tratados con abatacept, respecto de los pacientes asignados a infliximab. Sin embargo, los resultados del estudio mencionado han sido cuestionados porque el infliximab no fue utilizado en dosis óptimas. Los estudios actualmente en marcha que comparan mano a mano los distintos agentes biológicos serán, sin duda, de gran utilidad.

Conclusiones

Los resultados comentados ponen claramente de manifiesto la necesidad de nuevas investigaciones para establecer el abordaje terapéutico óptimo en los enfermos con AR. Los estudios futuros deberán evaluar, entre otros puntos, el mejor tratamiento para los pacientes que no responden satisfactoriamente a metotrexato o a los antagonistas de los TNF-a y la duración óptima de la terapia con un determinado FARME-B antes de pasar a otro agente cuando no se logra la respuesta esperada. Afortunadamente, las perspectivas de las industrias farmacéuticas han evolucionado y, en la actualidad, existe mucho menos rechazo a las comparaciones directas entre diferentes FARME-B. Aun así, las poblaciones evaluadas no suelen ser representativas de los enfermos con AR asistidos en el ámbito diario.

Las organizaciones gubernamentales de los Estados Unidos reconocieron la necesidad de disponer de información en este sentido y han alentado el diseño de estudios bajo las recomendaciones del IOM, con el apoyo del National Institutes of Health (NIH) y de la Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ). En el programa de 2010, también se estableció el Patient Centered Outcome Research Institute (PCORI), una organización independiente destinada a realizar investigaciones que aporten mejores evidencias para el abordaje de los enfermos con AR y para optimizar la utilización de los recursos en salud. Todo indica que, a corto y mediano plazo, se dispondrá de información muy útil en este sentido. Cabe añadir que la mayoría de los estudios realizados hasta ahora incluyó a pacientes seleccionados con AR, motivo por el cual, los resultados podrían no ser aplicables a los enfermos con AR en la práctica diaria, un aspecto que deberá ser tenido particularmente en cuenta en el futuro.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología