Dabigatrán como Alternativa Terapéutica para la Profilaxis del Tromboembolismo en la Fibrilación Auricular

• AUTOR : Escobar C, Barrios V, Jiménez D
• TITULO ORIGINAL : Atrial Fibrillation and Dabigatran: Has the Time Come to Use New Anticoagulants?
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 28(5):295-301, Oct 2010
• MICRO : Es probable que, en un futuro mediato, el dabigatrán sustituya a los anticoagulantes convencionales como alternativa de primera elección para los pacientes con fibrilación auricular y mayor riesgo de accidente cerebrovascular cardioembólico.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. Se estima que en las últimas décadas la proporción de internaciones asociadas con la FA se ha incrementado un 66%. Entre las causas de esta mayor incidencia se mencionan el envejecimiento poblacional y la mejoría en la terapia de las afecciones cardíacas primarias, con la consecuente elevación de la prevalencia de cardiopatías crónicas. Así, en sujetos de más de 80 años, se describe una proporción de casos cercana al 80%.

Esta arritmia se correlaciona con un incremento de la morbimortalidad, dado el mayor riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca y mortalidad general. La prevención de los episodios de tromboembolismo es uno de los objetivos principales de la terapia de la FA, por lo cual la estimación del riesgo de ACV en estos enfermos representa un elemento fundamental para definir el inicio de un tratamiento anticoagulante. En las normativas vigentes, se recomienda la anticoagulación a largo plazo en individuos con FA y un factor de alto riesgo (ACV previo, accidente isquémico transitorio, embolia, estenosis mitral, válvula cardíaca protésica) o más de un factor de riesgo intermedio (edad > 75 años, hipertensión, insuficiencia cardíaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35%, diabetes). En ausencia de factores de riesgo se propone el uso de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes por vía oral en función de cada paciente en forma individual.

Entre los antitrombóticos disponibles se mencionan los fármacos de uso parenteral (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, inhibidores directos de la trombina como la lepidurina y la bivalirudina) o administrados por vía oral (warfarina, acenocumarol). Si bien los anticoagulantes orales se asocian con mayores niveles de protección en términos de la prevención de los ACV, la dosificación debe ajustarse en forma periódica con la determinación de parámetros de laboratorio. Asimismo, estos fármacos se vinculan con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Etexilato de dabigatrán

Esta droga es en realidad una prodroga sin actividad farmacológica que se absorbe después de su administración oral para ser metabolizada mediante la acción de las estearasas plasmáticas y hepáticas. Este proceso provoca la liberación de dabigatrán, un inhibidor directo, potente y competitivo de la trombina que actúa tanto sobre la molécula libre como sobre las fracciones de trombina unida a fibrina y sobre la agregación de las plaquetas inducidas por este factor de coagulación.

Se describe una correlación entre los niveles circulantes de dabigatrán y el efecto anticoagulante. La biodisponibilidad de esta droga no se modifica con la presencia de alimentos. Su semivida terminal se ha estimado en 12 a 14 horas en voluntarios sanos y en 14 a 17 horas en individuos con cirugías ortopédicas. El dabigatrán se elimina por excreción renal en un 85%.

Se señala que, en los ancianos, el área bajo la curva se incrementa en un 40% a 60%. Asimismo, la exposición sistémica al principio activo es un 40% a 50% más elevada en las mujeres, si bien no se requiere un ajuste de la dosis. Aunque ante el deterioro de la función renal se describe un aumento importante del área bajo la curva, no se verifica el mismo proceso en presencia de insuficiencia hepática moderada.

De acuerdo con los autores, el dabigatrán no se vincula con efectos de inducción o inhibición de las principales isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. Sin embargo, la exposición al dabigatrán aumenta en hasta el 60% con la administración simultánea de amiodarona. El uso de pantoprazol, por otra parte, se ha relacionado con una reducción del área bajo la curva y de la concentración máxima de dabigatrán. Dado que los inhibidores de la glucoproteína P (verapamilo, claritromicina) pueden interferir con el dabigatrán, se recomienda precaución ante el uso conjunto de estos fármacos.

Eficacia y seguridad

En el programa internacional RE-VOLUTION se incluyen datos obtenidos de diversos estudios controlados y aleatorizados en los cuales se evaluaron los efectos del dabigatrán en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con tromboembolismo. El Re-Model Study es uno de los ensayos incluidos, en el cual se analizó la utilidad de una dosis diaria de 150 mg o 220 mg de dabigatrán como profilaxis de los procesos tromboembólicos en sujetos con reemplazo total de rodilla. De acuerdo con los autores, esta estrategia fue al menos tan eficaz como la enoxaparina para la prevención del tromboembolismo, con un nivel de seguridad similar para ambos recursos farmacológicos.

Por otra parte, en el Re-Novate Study se llevó a cabo una evaluación de la utilidad del etexilato de dabigatrán para la prevención del tromboembolismo en pacientes con cirugía de cadera. Ambas dosis de dabigatrán no fueron inferiores al uso de enoxaparina, sin diferencias significativas en relación con la incidencia de hemorragia grave. En cambio, en el Re-Mobilize Trial se describió que la administración de una única dosis diaria de dabigatrán se asoció con menor eficacia que el esquema de 2 aplicaciones de enoxaparina al día, lo que se atribuyó a la mayor intensidad de la anticoagulación ofrecida por la dosis utilizada de heparina de bajo peso molecular. Como contrapartida, se menciona que en un metanálisis de 3 ensayos de fase III no se reconocieron diferencias entre el etexilato de dabigatrán y la enoxaparina en términos de la incidencia de tromboembolismo venoso y de la mortalidad por todas las causas.

En otro orden, el Re-Cover Trial consistió en un ensayo aleatorizado en el cual se comparó el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo con 2 dosis diarias de dabigatrán o bien una dosis diaria de warfarina. En este protocolo, se comprobó que el etexilato de dabigatrán se asoció con niveles similares de eficacia y seguridad a los de la warfarina, pero sin requerimientos de controles periódicos de laboratorio.

Por otra parte, en el ensayo RE-LY se efectuó una comparación entre la terapia anticoagulante de pacientes con FA con riesgo intermedio a elevado de ACV, ya sea mediante la administración de 110 mg o 150 mg de dabigatrán en 2 dosis diarias, o bien por medio de la indicación de warfarina en dosis ajustadas de forma individual para mantener un rango internacional normatizado (RIN) entre 2.0 y 3.0. De acuerdo con los expertos, el dabigatrán no fue inferior a la warfarina en términos de la prevención de ACV o embolismo sistémico. Asimismo, no se describieron diferencias en la tasa de mortalidad entre ambos grupos. Se destaca que la indicación de 2 dosis diarias de 110 mg de dabigatrán se relacionó con una menor tasa de hemorragia mayor que el tratamiento con warfarina, si bien las dosis más elevadas se vincularon con índices similares de esta complicación.

Indicaciones y contraindicaciones

El dabigatrán se encuentra aprobado para su utilización en la prevención primaria del tromboembolismo venoso en pacientes adultos con cirugía electiva de reemplazo total de cadera o de rodilla. En estos casos, se propone la administración de una única dosis diaria, con indicación de 110 mg en una primera dosis dentro de las primeras 4 horas de la cirugía para continuar con una dosis de 220 mg durante 10 días o bien 28 a 35 días en el reemplazo de rodilla o cadera, en orden respectivo. Se recomienda precaución en los sujetos con insuficiencia renal moderada, en los pacientes mayores de 75 años y en los individuos que reciben amiodarona; en estos grupos se indica una dosis diaria de 150 mg.

El dabigatrán se encuentra contraindicado en sujetos con hipersensibilidad a este medicamento o a sus excipientes, en presencia de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior de 30 ml/min), hemorragia activa, lesiones orgánicas con riesgo de sangrado, alteraciones espontáneas o farmacológicas de la hemostasia, disfunción hepática y tratamiento concomitante con quinidina.

Conclusiones

La FA es una arritmia de elevada prevalencia. Si bien la warfarina y el acenocumarol constituyen terapias anticoagulantes eficaces en estos enfermos, su utilización se vincula con alto riesgo de hemorragia. En este contexto, se postula que los resultados del estudio RE-LY, en el cual se incluyó un importante número de pacientes con FA y riesgo cardiovascular y tromboembólico, podrían generalizarse a una proporción significativa de individuos evaluados en la práctica clínica diaria.

Se admite que el reemplazo de la warfarina o el acenocumarol por el dabigatrán no parece posible en el corto plazo. Entre los factores limitantes se citan el mayor costo del dabigatrán en comparación con los anticoagulantes convencionales, así como la ausencia de antídotos. Sin embargo, la eficacia de este fármaco parece superior en términos de la prevención del ACV. Por lo tanto, se propone la realización de análisis de rentabilidad.

De este modo, los autores concluyen que consideran probable que, en un futuro mediato, el dabigatrán sustituya los anticoagulantes convencionales como alternativa de primera elección en los sujetos con FA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología