Darifenacina en el Tratamiento del Síndrome de Vejiga Hiperactiva

• AUTOR : Parsons M, Robinson D y Cardozo L
• TITULO ORIGINAL : Darifenacina in the Treatment of Overactive Bladder
• CITA : International Journal of Clinical Practice 59(7):831-838, Jul 2005
• MICRO : Aunque aún falta determinar su importancia clínica en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, la darifenacina representa un avance para la farmacología como un nuevo tipo de droga.

Introducción

La incontinencia urinaria es una condición común que afecta en forma negativa la calidad de vida del 14% de las mujeres mayores de 30 años que la padecen. El síndrome de vejiga hiperactiva (SVH) se caracteriza por urgencia miccional, con o sin incontinencia de urgencia, en general con aumento de la frecuencia y nicturia. El tratamiento con agentes antimuscarínicos junto con un entrenamiento del comportamiento, como la retención urinaria, constituyen la primera línea terapéutica en pacientes con síntomas urinarios irritativos. A pesar de la eficacia de estos agentes, sus efectos adversos son preocupantes. En la actualidad se desarrollan nuevos agentes que buscan la selectividad antimuscarínica vesical. La tolterodina es un agente relativamente selectivo que redujo la presentación de efectos adversos, pero los nuevos agentes como darifenacina (en desarrollo en la actualidad) y solifenacina (recientemente introducida en el mercado) representan los primeros agentes altamente específicos en el tratamiento del SVH.

Visión del mercado: vejiga hiperactiva

Algunos estudios epidemiológicos recientes informaron una prevalencia del SVH en mujeres del 16.9%. A pesar de que este síndrome puede afectar a hombres y mujeres de cualquier edad, la prevalencia aumenta con la edad: 4.8% en mujeres menores de 25 años y 30.9% en aquellas mayores de 65.

Receptores muscarínicos

El músculo detrusor contiene receptores muscarínicos M2 y M3. Se considera que el receptor M3 es el responsable de la contracción miccional normal.

Darifenacina

Es un antagonista altamente específico de los receptores M3 que actualmente se encuentra en investigación. Se ha demostrado que posee un alto grado de selectividad por el receptor M3, tanto in vivo como in vitro, y se espera que presente alta eficacia clínica con un bajo porcentaje de efectos muscarínicos.

Actividad antimuscarínica in vivo

El volumen miccional, los intervalos intermiccionales y la presión pico de micción disminuyeron en mayor medida con darifenacina en las ratas evaluadas, en comparación con oxibutinina. Darifenacina tiene una selectividad 8 veces mayor que oxibutinina sobre la vejiga, en comparación con el efecto sobre la salivación. Otro estudio realizado en pacientes con hiperactividad del detrusor mostró que en dosis con similar eficacia urodinámica, la oxibutinina redujo el flujo de saliva en mayor medida que darifenacina.

Sistema nervioso central

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC), como la somnolencia y las alteraciones cognitivas, de los bloqueantes muscarínicos se encuentran muy bien documentados y generan un riesgo para las actividades cotidianas, en especial en los ancianos. Los estudios realizados sobre darifenacina muestran que no produce efectos en la función cognitiva, hallazgo importante, en especial para este grupo de edad.

Sistema cardiovascular y efectos en el electrocardiograma

Algunos estudios realizados tanto en animales como humanos no mostraron efectos en la frecuencia cardíaca ni en la variabilidad de la frecuencia cardíaca con la administración de darifenacina en las dosis requeridas para inhibir la contractilidad de la vejiga. Además, no se evidenciaron cambios en los signos vitales o en el electrocardiograma.

Farmacocinética y metabolismo

Se realizaron estudios en voluntarios humanos luego de la administración oral y en modelos animales luego de la administración oral e intravenosa. Las concentraciones plasmáticas se calcularon al utilizar darifenacina marcada con 14C.

Absorción

Darifenacina se absorbe casi en forma completa en los seres humanos, con una mayor biodisponibilidad en su presentación de liberación prolongada. Los alimentos no tienen efecto en su absorción.

Distribución

Se une en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas: más de 96% en todas las especies evaluadas y 98% en el hombre.

Metabolismo

Presenta metabolismo hepático eficiente, pero con un mecanismo saturable que lleva a una vida media corta en el hombre. Su metabolito principal se obtiene mediante la hidroxilación de darifenacina por el sistema enzimático citocromo P4503A4 y el citocromo P4502D6. Este último presenta un gran polimorfismo y los individuos con metabolismo reducido de esta enzima pueden presentar mayores concentraciones plasmáticas de la droga, con una reducción de la depuración del 20.1% y un aumento del 51.9% de la biodisponibilidad. Se evidenció que los japoneses presentan una disponibilidad 55.5% menor, por lo que se sugiere un aumento del metabolismo de primer paso hepático por los citocromos. No se observaron otras diferencias entre razas. Las mujeres presentan una tasa de depuración de la droga un 31.1% menor que los hombres, que quizá se deba una menor actividad del sistema citocromo P4502D6 en ellas.

Excreción

Luego de la administración de darifenacina marcada en seres humanos se recuperó la mayor parte de la dosis dentro de las 48 horas subsiguientes, aproximadamente un 44% de las heces y 58% de la orina en ambos casos predominantemente como metabolitos.

Estudios sobre interacciones farmacológicas

Son relativamente escasos. Se estudiaron el ketoconazol y la eritromicina. El primero redujo la depuración de la droga en un 67.5% y aumentó su biodisponibilidad en 100%. La segunda, aumentó la biodisponibilidad en 97.2%, pero no se observaron cambios en la depuración. Entonces, sería recomendable ser precavidos en la administración conjunta de darifenacina e inhibidores del sistema enzimático citocromo P450.

Eficacia clínica

Para evaluar la eficacia de esta droga se han realizado numerosos estudios con rigurosos criterios de inclusión. En un análisis de los datos de estos estudios, que incluyó 1 059 pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva al menos por 6 meses (85% mujeres entre 19 a 88 años), se aleatorizó a los pacientes a recibir darifenacina de liberación prolongada en dosis de 7.5 y 15 mg y el placebo correspondiente. Ambas dosis fueron significativamente superiores al placebo en el alivio de los síntomas del SVH; sin embargo, se evidenció una amplia respuesta al placebo. En las comparaciones con oxibutinina, los resultados evidenciaron una eficacia comparable de ambas drogas en términos de mejora de los síntomas principales del SHV, en comparación con placebo. Darifenacina ofrece un corto tiempo de comienzo de acción y sus beneficios incluyen tanto la mejora de los síntomas como en la calidad de vida. La eficacia de este agente en los ancianos se analizó en un estudio que incluyó 317 pacientes de 65 años o más. Darifenacina fue significativamente superior al placebo en ambas dosis administradas (7.5 y 15 mg) en la mejoría de los síntomas del SVH. El tiempo de alerta (warning time) se considera una medida alternativa de la urgencia, es el tiempo entre la primera sensación y el momento de la micción y se considera particularmente útil -dado que representa el tiempo que necesita cada paciente para hallar un baño- y podría llevar a la reducción de la vergüenza social. En un estudió que evaluó este parámetro se evidenció que darifenacina en dosis de 30 mg aumentó el warning time en 22.5%, en comparación con un 18.9% en el grupo que recibió placebo.

Seguridad y tolerancia

Las dosis evaluadas son seguras y efectivas y presentan efectos adversos relacionados con la dosis, de naturaleza leve a moderada. En el análisis de estudios de fase III, los efectos adversos más comunes incluyeron sequedad de boca (7.5 mg, 20%; 15 mg, 35% y placebo, 8%) y constipación (7.5 mg, 15%; 15 mg, 21% y placebo, 6%). Los resultados evidenciaron bajas tasas de interrupción del tratamiento. Los efectos adversos sobre el SNC y los cardiovasculares se compararon con los presentados en el grupo que recibió placebo. Los estudios que compararon darifenacina (15 mg) con oxibutinina (5 mg), confirmaron que los efectos adversos más frecuentes son la sequedad de boca y la constipación. La oxibutinina causó sequedad de boca en el 36.1% de los pacientes, en comparación con 13.1% de la darifenacina (p < 0.05) y 4% del placebo. Los índices de constipación fueron similares entre darifenacina y oxibutinina (10% y 8%, respectivamente) pero significativamente mayores que con placebo (3%, p < 0.05). En comparación con tolterodina de liberación inmediata, el efecto adverso más común también fue la sequedad de boca con 20.2% en los pacientes que recibieron darifenacina 7.5 mg; 35% a quienes se indicó 15 mg; 26.9% para los tratados con tolterodina y 8% para los que recibieron placebo. También se informó la aparición de constipación y dispepsia.

Insuficiencia renal y hepática

Las dosis de darifenacina deberían ajustarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada, pero no se observaron cambios significativos en las concentraciones según las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia renal, por lo que éstos no requerirían ajuste en la dosis.

Pediatría

Hasta la fecha no se han realizado estudios que evalúen los efectos de darifenacina en los niños.

Conclusión

La evidencia sugeriría que la inclusión de darifenacina en el mercado de las drogas antimuscarínicas es un avance en el tratamiento del SVH. Los resultados de los estudios realizados muestran que ofrece una combinación efectiva entre eficacia y tolerancia, además de brindar alivio en los síntomas del tracto urinario inferior, que también producen mejoría en la calidad de vida de los pacientes. La evidencia de los estudios de fase III indicaría que darifenacina es eficaz, segura y bien tolerada. Se necesitan nuevos estudios para evaluar si estas ventajas teóricas de los antagonistas M3 específicos se traducen en la práctica clínica.

Los autores concluyen que mientras aún falta determinar la importancia clínica de darifenacina en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, su desarrollo representa un avance para la farmacología como un nuevo tipo de droga.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002

Especialidad: Bibliografía - Lanzamientos - Salud Femenina - Urología