Dasatinib en el Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica

• AUTOR : Breccia M, Alimena G
• TITULO ORIGINAL : Activity and Safety of Dasatinib as Second-Line Treatment or in Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients
• CITA : Biodrugs 25(3):147-157, 2011
• MICRO : El dasatinib es una terapia eficaz de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistentes o intolerantes al tratamiento con imatinib, con una supervivencia general del 82% a los 48 meses.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad clonal que deriva de la transformación maligna de una célula madre pluripotente y se caracteriza por la presencia del cromosoma Filadelfia, una alteración genética que fusiona los genes que codifican para las proteínas BCR y ABL1, lo que resulta en la expresión constitutiva de la proteína tirosina quinasa activa BCR-ABL1. El cromosoma Filadelfia se encuentra en más del 90% de los pacientes adultos con LMC. En general, esta enfermedad progresa mediante tres fases clínicas: crónica (FC), acelerada y terminal blástica.

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la ABL1 y su derivada, la BCR-ABL1, y constituye una terapia eficaz y duradera para el tratamiento de la LMC. Una evaluación de seguimiento durante 8 años de un estudio de fase III demostró que el imatinib indujo respuesta citogenética completa (RCC) en aproximadamente el 87% de los pacientes, con una supervivencia general (SG) a largo plazo del 85%. A pesar de los excelentes resultados logrados con imatinib, este estudio de seguimiento reveló que aproximadamente el 16% de los pacientes presentó resistencia a este tratamiento. Si bien diversos mecanismos contribuirían a la resistencia al imatinib, el 40% a 60% de los casos puede atribuirse al surgimiento de clones que expresan formas mutantes de la BCR-ABL1 que impiden la unión del imatinib. Por lo tanto, se desarrollaron inhibidores de las tirosinquinasas de segunda generación, como nilotinib y dasatinib, para mejorar los resultados obtenidos con el imatinib y superar los diferentes mecanismos de resistencia.

Farmacodinamia y farmacocinética del dasatinib

El dasatinib es un inhibidor dual de la tirosinquinasa para administración por vía oral, activo contra la ABL1 y la familia de quinasas SRC, entre otras proteínas. Este fármaco también es activo contra todas las mutaciones de BCR-ABL1 que confieren resistencia contra el imatinib, excepto por la mutación T315I. Asimismo, el dasatinib es capaz de bloquear las vías de señalización intracelulares activadas por la BCR-ABL1 in vitro.

El perfil farmacocinético del dasatinib fue evaluado en pacientes y voluntarios sanos. La droga fue absorbida rápidamente luego de la administración por vía oral y alcanzó el pico en la concentración plasmática luego de 0.5 a 3 horas. El dasatinib es metabolizado extensivamente en el hígado, principalmente por una isoenzima del sistema enzimático citocromo P450. La droga fue eliminada en las heces como metabolitos, con una vida media de eliminación de 5 a 6 horas.

Resultados de fase I

Un estudio de fase I de rango de dosis realizado en 84 pacientes que recibieron dasatinib en una dosis de 15 a 180 mg/día una o dos veces al día mostró que la tasa de supervivencia libre de progresión durante 36 meses fue del 87%, en tanto que la SG fue del 94% en pacientes que alcanzaron una respuesta citogenética mayor (RCM) dentro del primer año de terapia.

Programas de fase II: los estudios START

El estudio START-C incluyó 387 pacientes con resistencia (75%) o intolerancia (25%) al imatinib, que fueron tratados con 70 mg de dasatinib dos veces al día. El 90% de los casos obtuvo respuesta hematológica completa, en tanto que el 62% de los pacientes alcanzó la RCM y en el 88% de estos individuos la respuesta se mantuvo durante el seguimiento de 24 meses. La supervivencia libre de progresión durante 2 años fue del 80% y la SG, del 94%. Las mutaciones en BCR-ABL1 se detectaron en 160 de 363 pacientes. Los eventos adversos hematológicos de grado 3 o 4 que aparecieron durante los 2 primeros años fueron, principalmente, neutropenia y trombocitopenia. El resto de los eventos adversos fueron similares a los observados en los estudios en fase I: diarrea, dolor de cabeza, erupciones cutáneas y fatiga.

El estudio START-R incluyó pacientes que no respondieron al imatinib y que fueron aleatorizados, en una proporción de 2 a 1, para recibir 70 mg de dasatinib dos veces al día o dosis mayores de imatinib (800 mg diarios). Luego de un seguimiento mínimo de 2 años se observó respuesta hematológica completa en el 93% de los pacientes tratados con dasatinib y en el 82% de los sujetos asignados a imatinib. Se detectó mayor RCM en el grupo de dasatinib en comparación con el grupo de imatinib (53% contra 33%; p = 0.017). Respecto de la seguridad, la neutropenia, la trombocitopenia y la leucopenia de grado 3 o 4 se observaron con más frecuencia en el grupo que recibió dasatinib.

Seguimiento durante 4 años del estudio CA180-034 de fase III

El estudio CA180-034 fue internacional, abierto, de 4 ramas e incluyó 670 pacientes resistentes o intolerantes a la terapia previa con imatinib, que fueron aleatorizados para recibir distintos regímenes de dasatinib. Sobre la base de los resultados preliminares del estudio, la dosis aprobada para pacientes en FC -con resistencia, intolerancia o una respuesta subóptima al imatinib- fue modificada de 70 mg de dasatinib dos veces al día a 100 mg una vez al día. A los 48 meses, la SG se estimó en 82% para el grupo que recibió 100 mg de dasatinib una vez al día y en 75% en el grupo tratado con 70 mg de dasatinib dos veces al día. El 93% de los pacientes que recibió 100 mg de dasatinib una vez al día y que alcanzó una respuesta molecular mayor (RMM) o una RCC a los 6 meses no presentaron progresión en su enfermedad a los 48 meses en comparación con el 67% de los pacientes con respuesta citogenética parcial y con el 41% de los pacientes sin una respuesta citogenética o con una respuesta menor.

Datos de seguridad de largo plazo de un estudio de fase III

El seguimiento durante 48 meses del estudio CA180-034 reveló que los efectos adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza, diarrea y fatiga, moderados o leves y se presentaron principalmente durante los 24 primeros meses de tratamiento. Los efectos adversos hematológicos aparecieron en la etapa temprana del tratamiento (en los primeros 12 meses); en este período, la neutropenia y la trombocitopenia, ambas de grado 3 o 4, se presentaron en el 33% y en el 22% de los pacientes, respectivamente. El 55% de los pacientes en el grupo que recibió 100 mg de dasatinib una vez al día abandonó el tratamiento en comparación con el 63% en el grupo tratado con 70 mg dos veces al día. Las razones principales para la suspensión fueron la progresión de la enfermedad (el 14% a 23%) y la toxicidad de la droga (el 16% a 26%).

La aprición de derrames pleurales estuvo asociada con diversas comorbilidades, como enfermedad cardíaca, enfermedades autoinmunes, hipertensión arterial y erupciones cutáneas previas con el uso de imatinib. En los distintos estudios, los derrames pleurales generalmente fueron leves o moderados y más frecuentes en la fase avanzada, con el esquema de administración de la droga dos veces al día y con el empleo de mayores dosis diarias (de más de 140 mg). La incidencia de derrame pleural varió de 14% a 30% en el estudio de fase I, 25% en los estudios START y 14% en el ensayo CA180-034. Según los autores, otro efecto adverso grave relacionado con el uso de dasatinib es el sangrado, que puede aparecer en el 20% a 25% de los pacientes, pero que se presenta con grados 3 o 4 en sólo el 10% de los casos.

Dasatinib como tratamiento de primera línea

Un estudio multicéntrico de fase III comparó la eficacia de 100 mg de dasatinib una vez al día con la eficacia de la dosis estándar de imatinib, de 400 mg una vez al día. El ensayo incluyó 519 pacientes cuyo tiempo de diagnóstico no superaba los 3 meses. Durante el seguimiento de 12 meses, la tasa de RCC fue mayor en el grupo de dasatinib en comparación con el grupo de imatinib (77% contra 66%). A los 12 meses, la tasa de RMM también fue más alta con dasatinib (46%) en comparación con imatinib (28%). La incidencia de la neutropenia de grado 3 o 4 fue similar para el dasatinib (21%) y el imatinib (20%). Se detectaron derrames pleurales solamente en el grupo de dasatinib (en un 10% de los pacientes) y se produjo sangrado gastrointestinal en el 5% de los pacientes en ambos grupos.

En otro estudio abierto, aleatorizado, de fase II, se compararon los resultados obtenidos con 100 mg de dasatinib una vez al día y con 400 mg de imatinib una vez al día en pacientes diagnosticados recientemente con LMC en FC. Al año de evaluación no se informaron diferencias en términos de tasas de RCC (82% para dasatinib en comparación con 69% para imatinib, p = 0.097) o en términos de SG (100% y 99%, respectivamente). Por el contrario, se observaron diferencias significativas en la tasa de RMM (59% con dasatinib contra 43% con imatinib, p = 0.042).

Conclusiones

Los pacientes con LMC en FC con intolerancia o resistencia al imatinib tienen como alternativa terapéutica de segunda línea al dasatinib. Sobre la base de los resultados del estudio de fase III para la optimización de la dosis del dasatinib, se recomienda un régimen intermitente con una dosis inicial de 100 mg administrados una vez al día. Los resultados del seguimiento durante 4 años mostraron que la eficacia del dasatinib se mantiene, con una SG estimada en 82%. Ciertas situaciones, como la coexistencia de enfermedades cardiorrespiratorias graves, los antecedentes previos de sangrado gastrointestinal y las enfermedades autoinmunes, pueden limitar el uso de dasatinib debido al mayor riesgo de derrame pleural y de sangrado. La evaluación de las comorbilidades puede ayudar a identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de presentar derrame pleural, que deben ser evaluados de cerca durante el tratamiento con dasatinib. La dosis de 100 mg de dasatinib una vez al día se evaluó como tratamiento de primera línea en los pacientes con diagnóstico reciente. La terapia indujo respuestas citogenéticas y moleculares mayores y más rápidas en comparación con el imatinib. Los autores sostienen que se necesitan otros estudios de seguimiento durante períodos prolongados para confirmar si esta superioridad se mantiene en el tiempo.

Los investigadores concluyen señalando que el dasatinib es una terapia de segunda línea eficaz en pacientes con resistencia o intolerancia al imatinib y que también podría utilizarse en individuos con LMC en FC diagnosticados recientemente.

Especialidad: Bibliografía - Oncología