Debate por el Uso a Largo Plazo de los Inhibidores de la Colinesterasa en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Seltzer B
• TITULO ORIGINAL : Is Long-Term Treatment of Alzheimer’s Disease with Cholinesterase Inhibitor Therapy Justified?
• CITA : Drugs & Aging 24(11):881-890, 2007
• MICRO : Los inhibidores de la colinesterasa han sido aprobados y son utilizados ampliamente en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada; su uso a largo plazo aún genera discusiones.

Introducción

En general, la enfermedad de Alzheimer (EA) ha sido tratada con inhibidores de la colinesterasa (ICE) como el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina, y desde 2007 se los suele combinar con memantina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los ensayos clínicos en pacientes tratados con ICE han sido realizados en sujetos con EA leve a moderada y durante períodos relativamente breves. Estos estudios mostraron los beneficios del tratamiento en el área cognitiva, las funciones generales, las actividades cotidianas y la conducta. La EA es un trastorno progresivo y, como no se conoce ningún fármaco que pueda restaurar las funciones cognitivas, la terapia farmacológica debería al menos proveer una mejoría sostenida o la estabilidad de los síntomas durante varios años y prevenir, o al menos retrasar, el deterioro del paciente. Es menester contar con trabajos que demuestren una mejoría persistente y de mayor duración de la terapia con ICE y del impacto que puede tener en el curso habitual de la enfermedad.

En este artículo, los autores analizaron información a favor y en contra del tratamiento a largo plazo de la EA con ICE.

Tratamiento a largo plazo de la EA

Ensayos clínicos

Para evaluar de manera firme y definitiva la eficacia de los ICE en el largo plazo, hay que llevar a cabo estudios a doble ciego y controlados con placebo de más de 6 meses de duración. Existen apenas 4 trabajos que reúnen estas condiciones y demuestran los beneficios del tratamiento, pero sólo uno de ellos es lo suficientemente riguroso e incluye gran número de pacientes. Las consideraciones éticas, financieras y logísticas hacen que sea poco probable que se puedan realizar nuevos ensayos de estas características.

Otra forma de analizar los resultados de la terapia farmacológica, teniendo en cuenta que la EA es progresiva y, en consecuencia, los pacientes atraviesan diferentes estadios clínicos, es examinar estudios que evalúen los efectos de los ICE en los distintos niveles de gravedad. Para establecer la fase en la que se encuentra un sujeto, se utiliza el puntaje obtenido en la Mini-Mental State Examination (MMSE). En diversos trabajos con donepecilo, de 6 meses de duración, se observó la superioridad del fármaco sobre el placebo en las formas clínicas leve, moderada a grave y grave, incluso en pacientes internados en geriátricos. Otros estudios realizados con rivastigmina ofrecieron resultados similares.

La forma más común de evaluar la eficacia de los ICE en el largo plazo es mediante la fase abierta de los estudios típicos de 6 meses controlados con placebo. Estos ensayos tienen limitaciones importantes, como la deserción de los pacientes o la imposibilidad de objetivar la evolución del grupo que recibe placebo. El análisis de los datos obtenidos muestra que los individuos tratados con ICE tienen mejores resultados en las pruebas de evaluación que los proyectados en el hipotético grupo placebo durante 4 o 5 años. Esto no significa, dice el autor, que la enfermedad no progrese mientras se utilizan ICE y, además, se pueden observar descensos tanto en el puntaje de las pruebas cognitivas (MMSE y Alzheimer’s Disease Assessment Scale) como en la evaluación de la conducta, las actividades de la vida cotidiana y el funcionamiento general durante los primeros meses de tratamiento.

Existen otros estudios que, a pesar de no haber sido diseñados específicamente para evaluar el tratamiento continuo con ICE, brindan algunas pautas que pueden influir en la toma de decisiones. Uno de los trabajos reveló que pacientes que aparentemente no respondían a la droga, luego de 24 semanas comenzaron a mostrar mejoría clínica, mientras que en otro ensayo se observó que la combinación de memantina e ICE era más eficaz que la monoterapia con memantina. En algunos casos, se observó que cambiar un ICE por otro puede resultar beneficioso. Por otra parte, los resultados de un ensayo con donepecilo mostraron un deterioro significativo 6 semanas después de haber suspendido el tratamiento.

Factores biológicos

Mediante estudios patológicos ha quedado demostrada la pérdida de neuronas colinérgicas en la EA y la hipótesis que se acepta es que esta disminución de acetilcolina es la responsable del déficit cognitivo. Esto avala entonces el uso de ICE, ya que la acetilcolina aumenta en el espacio sináptico al inhibir su degradación enzimática. Otros trabajos hallaron que el efecto de la droga persistió sobre diversas formas de acetilcolinesterasa durante un año y, además, se observaron mejorías con este tratamiento en pacientes con EA avanzada. Hay documentos que mencionan el retraso y la atenuación de la progresión de la enfermedad, hecho que respalda la terapia a largo plazo.

Si bien los tres ICE más utilizados están clasificados sólo como inhibidores de la acetilcolinesterasa, la rivastigmina también es un inhibidor de la butirilcolinesterasa, enzima que se encuentra en las placas de amiloide y en los ovillos de neurofibrillas que se observan en las neuronas de pacientes con EA. Por su parte, la galantamina también es un modulador alostérico de los receptores nicotínicos y este mecanismo de acción protege a las células de la toxicidad del beta amiloide y del glutamato. Incluso el donepecilo ha demostrado capacidad para combatir el beta amiloide in vitro, incrementar el número de receptores nicotínicos y proteger a las células de la excitotoxicidad.

En los últimos años se han utilizado estudios por imágenes, análisis bioquímicos y exámenes electrofisiológicos para medir la respuesta a la farmacoterapia en la EA. Los resultados con donepecilo señalan que su uso durante un año disminuye de manera significativa la progresión de la atrofia del hipocampo. Un trabajo que comparó tomografías computarizadas por emisión de fotón único (SPECT) de pacientes que recibieron donepecilo con las imágenes del grupo control, halló que la reducción del flujo sanguíneo en las regiones cerebrales temporal izquierda y temporoccipital eran menores en los individuos en tratamiento. Asimismo, los investigadores que utilizaron la tomografía computarizada por emisión de positrones encontraron estabilización y cierto aumento del metabolismo de la glucosa en el lóbulo frontal derecho de pacientes tratados con rivastigmina.

A pesar de los hallazgos acumulados en cuanto a que el tratamiento con ICE produce mejorías en los diversos marcadores biológicos de progresión de la EA durante 6 meses, los efectos a largo plazo siguen siendo inciertos.

Factores socioeconómicos

La EA no es sólo un tema médico, tiene además consecuencias sociales y económicas. El impacto físico, emocional y financiero que tiene esta enfermedad en los familiares y cuidadores es considerable. Los estudios realizados muestran, en general, que el tratamiento durante 6 a 12 meses con ICE tiene un efecto positivo en el bienestar de los cuidadores ya que reduce la cantidad de tiempo que deben dedicar a la atención directa del paciente.

Los costos que conlleva la EA para los individuos, agencias aseguradoras, organismos gubernamentales y la sociedad en su conjunto son enormes. La consecuencia más onerosa es la internación en geriátricos. Existen dos estudios que señalan que el uso de ICE retrasa el ingreso a los hogares de ancianos, mientras que en otro se afirma lo contrario. Se han diseñado modelos experimentales que toman en cuenta factores económicos múltiples como el costo de la medicación, la utilización de servicios de salud por los pacientes y sus cuidadores, la pérdida de salario y el aumento de los gastos en la atención por tiempo prolongado. Con ellos se puede proyectar los gastos por anticipado por el término de 5 años. Los resultados de estos análisis son discutibles, ya que los expertos no concuerdan en cuál es el mejor modelo y, además, los costos varían considerablemente de un país a otro.

Discusión

La eficacia clínica de los ICE a corto plazo ha sido demostrada clara y repetidamente en ensayos clínicos controlados con placebo y sus beneficios se han observado en todos los estadios de la EA. Además, se considera que los ICE son seguros ya que sus efectos adversos son relativamente escasos y transitorios y pueden reducirse ajustando la dosis lentamente. En relación con el costo del tratamiento, si bien persisten las discusiones, los datos obtenidos hasta 2007 favorecen el uso de esta medicación. Si se toman en cuenta todos los factores, incluso las consideraciones económicas, la mayoría de los metanálisis han llegado a conclusiones positivas respecto de la terapia con ICE en la EA. Sin embargo, la recomendación está restringida a la EA leve o moderada. El mayor inconveniente se encuentra en la dificultad de evaluar el tratamiento a largo plazo: con pocos ensayos que duren muchos años es imposible probar que estos fármacos son significativamente superiores al placebo durante más de un año. A pesar de ello, es notable que prácticamente todos los análisis, cualquiera sea el diseño empleado, se inclinan más a favor del tratamiento que de no medicar al paciente. Los autores consideran que el punto de fricción para quienes están encargados de tomar decisiones en política sanitaria, es económico y que, si bien existen muchos interrogantes sin resolver al respecto, la mayoría de los investigadores aprueba el uso persistente de ICE. Ante esta discusión, el cuestionamiento debería orientarse sobre qué bases, médicas o económicas, debe decidir la sociedad el destino de los recursos económicos para la salud.

Los expertos manifiestan que la decisión de prolongar el tratamiento con ICE en la EA depende de qué factores sean considerados más importantes. Si sólo se aceptan los resultados de los estudios controlados con placebo y las mejorías destacables y el costo es la mayor preocupación, entonces la decisión es negativa, pero si es posible admitir datos indirectos y mejorías parciales además de darle mayor importancia a los beneficios clínicos que a los económicos, entonces la decisión puede ser positiva. Debido a la naturaleza pragmática de la práctica clínica, los médicos en general prefieren utilizar la medicación. El tratamiento a largo plazo con ICE sigue siendo polémico y esto avala la necesidad de encontrar terapias más satisfactorias para la EA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología