Laboratorios Bagó > Bibliografías > Del Estudio HOPE a los Estudios ONTARGET y TRANSCEND: Desafíos para Mejorar el Pronóstico

Introducción

El ensayo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) mostró que el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ramipril es efectivo para la prevención de fenómenos cardiovasculares importantes en pacientes con riesgo elevado sin hipertensión arterial o en aquellos cuya hipertensión está controlada en forma efectiva con otros tratamientos. Estos datos sugieren que los IECA pueden ejercer acciones directas sobre los vasos sanguíneos, más allá de sus efectos hemodinámicos. Los resultados estimulan la investigación en dos direcciones: hacia la comprensión de la manera en la que la modulación del sistema renina-angiotensina (SRA) protege los vasos, y hacia estudios clínicos que puedan definir el espectro completo de beneficios que puede provenir de la inhibición de este sistema mediante abordajes diferentes.

Este artículo revisa datos recientes y las direcciones hacia las cuales se dirigen las investigaciones y finaliza en el diseño del estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint) y en el TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in Angiotenin-Converting Enzyme Inhibitor-Intolerant Patients with Cardiovascular Disease), los cuales pretenden profundizar los objetivos mencionados.

Probable papel de la angiotensina II en el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular

Tradicionalmente, el SRA ha sido visto como un sistema de regulación limitado al control de la presión arterial y la regulación de los electrolitos. Sin embargo, en trabajos recientes se sugirió que la angiotensina II también desempeña un papel directo en la aterotrombosis.

La angiotensina II es sintetizada por el endotelio y podría provocar la constricción de la pared vascular directamente. La enzima convertidora de angiotensina, la angiotensina II y su receptor están aumentados dentro de las lesiones aterotrombóticas, quizá debido al daño oxidativo o a la disfunción endotelial causada por factores de riesgo conocidos. La angiotensina II estimula receptores de diversos tipos celulares dentro de las lesiones, lo que provoca la producción de mediadores secundarios como endotelina, inhibidor-1 del activador del plasminógeno, citoquinas, factores de crecimiento y enzimas proteolíticas. Estos mediadores pueden causar vasoconstricción, trombosis, inflamación, rotura de placas y formación de lesiones vasculares, las cuales podrían provocar manifestaciones cardiovasculares.

Una hipótesis derivada de este modelo es que la reducción en la producción de angiotensina II a través de la inhibición de la enzima convertidora o la prevención de sus vías de señalización mediante el empleo de un bloqueante de su receptor de tipo 1 (BRA) puede interrumpir la cascada de fenómenos que provocan el desarrollo y la progresión de la enfermedad cardíaca. Desde esta perspectiva, los pacientes con cualquier forma de aterotrombosis podrían considerarse como de alto riesgo y se esperaría que se beneficien de la inhibición del SRA. Los datos provenientes del estudio HOPE son congruentes con esta posibilidad.

El estudio HOPE

Este trabajo aleatorizó 9 297 pacientes de alto riesgo, de más de 55 años, con datos clínicos de enfermedad vascular (enfermedad coronaria, cerebrovascular o arteriopatía periférica) o diabetes y un factor de riesgo adicional como hipertensión, hipercolesterolemia, niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, hábito de fumar o microalbuminuria. Ninguno tenía insuficiencia cardíaca o se conocía que presentara baja fracción de eyección. Luego de la aleatorización, los pacientes recibieron placebo o ramipril por vía oral, a una dosis de 2.5 mg durante la primera semana, 5 mg durante las siguientes tres y, finalmente, 10 mg por el resto del ensayo (promedio de 4.5 años).

El resultado primario fue una combinación de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) o fallecimiento por causas cardiovasculares. Se halló descenso significativo del 21% en el resultado primario con el tratamiento con ramipril (tasa de eventos del 17.8% para el placebo, contra 14% para ramipril). Se encontraron además reducciones claras y significativas en la mortalidad por causa cardiovascular, ACV e IAM. Se observó una diferencia temprana con respecto a la rama placebo y esta diferencia se incrementó con el tiempo, lo que sugirió mayor beneficio con el empleo prolongado.

Además, se halló un descenso significativo en el fallecimiento por causas cardiovasculares (del 8.1% al 6.1%) y del fallecimiento por cualquier causa (del 12.2% al 10.4%). Se redujo la incidencia de IAM en 19% (del 12.3% al 9.9%) y la de ACV en 31% (del 4.9% al 3.1%). También se detectaron reducciones significativas en la cantidad de procedimientos de revascularización, de las complicaciones relacionadas con la diabetes, la incidencia de insuficiencia cardíaca y empeoramiento de la angina, entre otros. Las reducciones en los resultados avalan la hipótesis de que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina modifica procesos fundamentales en la pared vascular en múltiples localizaciones.

Otro de los hallazgos importantes de este estudio fue que la reducción en los eventos cardiovasculares se observó en pacientes con tipos diferentes de patología vascular subyacente. Se detectaron beneficios firmes en las personas, independientemente de la edad, de la presencia o ausencia de diabetes, hipertensión, IAM previo, ACV, arteriopatía periférica, microalbuminuria y del sexo.

El estudio para evaluar los cambios ecográficos de la carótida en pacientes tratados con ramipril y vitamina E

Un subestudio del HOPE, el SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patiens Treated with Ramipril and Vitamin E) analizó el impacto del tratamiento con ramipril sobre la progresión de la aterosclerosis. Se realizaron ecografías en modo B de la carótida en 372 pacientes al inicio, a los 2 años y medio y al final del estudio. Se halló que la aterosclerosis se había reducido en 37% luego de 5 años de tratamiento con 10 mg de ramipril, pero el impacto de 2.5 mg fue escaso y no significativo. En este estudio, la presión arterial sistólica al ingreso fue de 132 mm Hg, y ambas dosis de ramipril (2.5 mg y 10 mg) redujeron estos valores levemente (cambio medio de -4.6 y -4.1, respectivamente). Por ello, parece que existe un beneficio dependiente de la dosis pero independiente de la presión arterial.

En un subgrupo de 446 pacientes se estudió el efecto sobre la masa y función del ventrículo izquierdo. La administración de ramipril disminuyó los cambios en el índice de masa del ventrículo izquierdo y en los volúmenes de fin de sístole y diástole de este ventrículo. Estos efectos fueron dependientes de la dosis y no pudieron ser explicados solamente por los cambios en las cifras de presión arterial. En consecuencia, la inhibición de la ECA tiene un impacto benéfico en la remodelación vascular y ventricular, la cual es en gran parte independiente de la reducción de la presión.

El estudio RESOLVD

La inhibición de la ECA no reduce todas las fuentes de angiotensina II. El tratamiento adicional con un bloqueante de su receptor de tipo 1 (BRA) puede ser una estrategia potencial para amplificar los beneficios de la inhibición de la ECA al impedir la activación del receptor de tipo 1 por la angiotensina II residual. El estudio preliminar Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Study (RESOLVD) investigó si la combinación de ambas clases de drogas incrementa el beneficio del paciente.

Para este estudio, se aleatorizaron 768 pacientes con clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA), con una fracción de eyección menor de 0.40 para recibir tratamiento durante 43 semanas con: el BRA candesartán (en dosis de 4, 8 o 16 mg); 20 mg de enalapril; y 20 mg de enalapril más 4 mg u 8 mg de candesartán.

La combinación de ambas drogas provocó cambios mayores en la presión sistólica y en la diastólica que cada una por separado. Se halló un incremento significativo en los niveles de angiotensina II en los pacientes que recibieron BRA, pero no en los asignados a enalapril. La combinación de candesartán y enalapril produjo el descenso más marcado en el nivel de aldosterona a las 17 y a las 43 semanas, lo que sugiere que los mecanismos de acción de ambas drogas son complementarios.

Otros estudios preliminares con el tratamiento combinado BRA + IECA

El ensayo Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) se completó en el 2000 e incluyó

5 010 pacientes con clase funcional II a IV de NYHA, fracción de eyección menor de 0.40 y un diámetro de fin de díastole del ventrículo izquierdo mayor de 2.9 cm/m2, los cuales fueron estudiados durante un promedio de 1.9 años. El BRA valsartán se comenzó a una dosis de 40 mg que se aumentó hasta 160 mg, tres veces al día y se combinó con placebo o con enalapril. Los criterios primarios del estudio fueron la mortalidad por todas las causas, y la combinación de mortalidad y morbilidad, que incluyó la internación por insuficiencia cardíaca.

No se hallaron diferencias en la mortalidad por todas las causas (19.7% para el valsartán contra 19.4% para placebo), aunque se pudieron observar resultados significativos en otros criterios, al observarse una reducción del 27.5% en la tasa de internaciones por insuficiencia cardíaca. Los criterios secundarios favorecieron el agregado de valsartán, pero la magnitud de la mejoría fue difícil de interpretar.

Los estudios ONTARGET y TRANSCEND

El ONTARGET es un estudio a doble ciego y de grupos paralelos con tres ramas de tratamiento: 80 mg de telmisartán, 10 mg de ramipril y 80 mg de telmisartán más 10 mg de ramipril. En este trabajo se incluirán cerca de 23 400 pacientes de 40 países en un período de 5.5 años. Los participantes tendrán características similares a los que fueron incluidos en el HOPE. Aquellos que no puedan tolerar los IECA serán incluidos en un estudio paralelo, el TRANSCEND, el cual comparará la terapia con telmisartán contra el placebo.

Para ambos estudios, el criterio primario será la combinación de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e internación por insuficiencia cardíaca. Los criterios secundarios investigarán nuevas hipótesis sobre las consecuencias fisiológicas de la angiotensina II, como su participación en el desarrollo de diabetes mellitus, nefropatía, demencia y fibrilación auricular. Se estima que en el ONTARGET se producirán entre 4 000 y 5 000 criterios primarios, por lo que este trabajo debería tener un poder estadístico excelente y que aportará nuevos conocimientos sobre el desarrollo y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.