Demencia Asociada con la Enfermedad de Parkinson

• TITULO ORIGINAL : Parkinson’s Disease Dementia and Potential Therapeutic Strategies
• AUTOR : Caviness J, Lue L, Walker D y colaboradores
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(1):32-44, Feb 2011
• MICRO : Existen pruebas de que ciertos mecanismos que tienen lugar en la sustancia nigra, entre ellos la agregación de sinucleína alfa, desempeñan un papel fundamental en el proceso degenerativo de la corteza cerebral.

Introducción

La idea de que las funciones cognitivas se preservaban en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) se mantuvo durante aproximadamente 150 años, desde su primera descripción, en 1817. Al introducirse el tratamiento farmacológico con levodopa, y al prolongar la supervivencia de estos pacientes, se hizo evidente la presencia del deterioro cognitivo asociado. En la actualidad, la prevalencia de demencia en pacientes con EP es de 15% a 38% dentro de los primeros 5 años de evolución, y de 50% a 78% a los 10 años de progresión. A su vez, el riesgo de padecer demencia es 6 veces mayor en estos individuos en comparación con la población general. Entre los factores de riesgo de demencia secundaria a la EP se encuentran: la edad de comienzo de la enfermedad, la duración de la enfermedad, y la gravedad del cuadro clínico. La incidencia de demencia aumenta al doble el riesgo de muerte en estos individuos, además de incrementarse significativamente la dependencia funcional.

Es importante considerar las diferencias acerca de cómo se establecen los síntomas motores y los síntomas cognitivos. Mientras que los primeros se deben a una alteración en el funcionamiento de los ganglios de la base, y así, a una afección de la actividad de varias áreas de la corteza motora; la alteración cognitiva se debe a una alteración localizada en la corteza cerebral y otras áreas directamente relacionadas con ésta. Uno de los principales inconvenientes en el tratamiento del compromiso cognitivo de los sujetos con EP es desconocimiento del mecanismo por el cual la neurodegeneración causa una disfunción fisiológica en áreas de la corteza. Se ha investigado mucho acerca del proceso de muerte celular en la sustancia nigra; sin embargo es probable que existan otros factores implicados a nivel cortical. Si bien aún no se utiliza ningún tratamiento farmacológico específico para el abordaje de la demencia asociada con la EP, la investigación de la patogénesis molecular ha formulado varias opciones que deberán ser probadas.

En este trabajo se realiza una descripción de las características de la demencia secundaria a la EP, y las posibles opciones terapéuticas para su abordaje.

Aspectos clínicos

Se entiende por demencia asociada con la EP, a la presencia de ambas entidades de acuerdo con los criterios diagnósticos del DSM-IV. Esto supone trastornos de la memoria y otros dominios de la cognición, declinación en el desempeño intelectual debido a la alteración cognitiva, y conservación de la conciencia.

Las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad son paliativas, en ningún caso se considera la posibilidad de prevenir la EP o la demencia. El fármaco utilizado con más frecuencia es la levodopa, la cual se administra con el objetivo de disminuir las manifestaciones resultantes del compromiso de la sustancia nigra. En cuanto al abordaje de la demencia secundaria, sólo se intenta controlar la sintomatología, obteniéndose un beneficio marginal. La intervención de la demencia en estos pacientes debería comenzar con un análisis sobre los problemas pasibles de ser revertidos, ya que las alteraciones propias de la EP levan a un deterioro cognitivo en el largo plazo. Es importante descartar cualquier afección de etiología infecciosa o tóxico-metabólica. También se debe evaluar el plan farmacológico de cada individuo, considerando especialmente agentes sedantes y psicoactivos ya que pueden generar descompensaciones en el funcionamiento del sistema nervioso central. Se ha comprobado que la medicación antiparkinsoniana tiende a exacerbar los síntomas de la demencia. En caso de que existan desajustes de la medicación, por ejemplo ante la presencia de discinesias, es importante que se evalúe la dosificación. Es común que ante la interrupción de la administración de levodopa se observe una mejoría en el cuadro de alteración cognitiva; sin embargo, es probable que se acompañe de un deterioro en la función motora. Si el paciente se encuentra estable desde el punto de vista mental, es posible administrar un inhibidor de la aceticolinesterasa para mejorar el cuadro motor, incluso en algunos casos favorece la función cognitiva. Algunos de estos agentes son: donepecilo, rivastigmina, galantamina. La evolución natural de la enfermedad, con su deterioro progresivo, hace difícil considerar la efectividad de las distintas intervenciones.

Una complicación frecuente que se observa en estos individuos es la aparición de alucinaciones visuales. En algunos casos la aplicación de inhibidores de la acetilcolinesterasa puede resultar favorable, mientras que otras veces los síntomas son refractarios al tratamiento. En estas oportunidades se puede considerar la administración de quetiapina, mientras que otros agentes, agonistas de la dopamina, ayudan a controlar este síntoma pero generan un deterioro motor. El uso de clozapina es otra opción efectiva, pero esta alternativa terapéutica requiere un control regular para detectar la posibilidad de leucopenia.

Biomarcadores de la demencia asociada con la EP

Los fundamentos neurobiológicos del deterioro cognitivo en la EP son desconocidos. Actualmente se estima que el estudio de los biomarcadores presentes puede aportar información sustancial para una comprensión más profunda del tema. El análisis de los biomarcadores aporta datos objetivos acerca del estado del paciente, los cuales pueden utilizarse en forma complementaria a diversas escalas de evaluación clínica. A su vez, su implementación puede beneficiar el análisis de los resultados de las acciones terapéuticas, e identificar si se consiguió intervenir en el proceso deseado.

La mayoría de los biomarcadores de la EP se encuentran en un proceso de investigación preliminar; en general se han buscado aquellos que permiten la detección de la enfermedad, no así de sus aspectos específicos, como la cognición. Existen formas de la EP que cuentan con un genotipo que desencadena la alteración de los cuerpos de Lewy, por lo que la demencia se presenta como parte del fenotipo. Sin embargo, no se sabe si en las otras formas de la enfermedad el estudio del genotipo permitiría detectar la evolución del trastorno cognitivo. Otra posible opción es evaluar la presencia de biomarcadores propios de la demencia que se encuentren en el genotipo; sin embargo, no existen pruebas de que esto último sea posible. En una investigación se observó que la presencia de APO-E4 se encuentra especialmente asociada con la demencia en la EP, aunque otros estudios no hallaron tal relación, con lo cual se deberá continuar investigando esta variable.

Los isoprostanos son un biomarcador que refleja daño oxidativo del cerebro en forma cuantitativa. Se ha demostrado que su incremento es un factor predictivo de la función cognitiva en sujetos sanos, por lo tanto se ha analizado en pacientes con EP. También se ha demostrado su utilidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y es probable que pueda ser aplicado en la detección de la demencia asociada con la EP.

La evaluación de la sinucleína alfa oligomérica en sangre es otro biomarcador aplicable en la EP, pero aún se debe investigar si los cambios de esta sustancia se correlacionan con el estado cognitivo.

Objetivos terapéuticos

Por el momento, el conocimiento acerca del mecanismo subyacente de la demencia se limita a la patogénesis molecular neurodegenerativa en las neuronas de la corteza cerebral o en las vías de proyección. Es por esto que existe poca certeza acerca de cuáles son las vías más importantes para el tratamiento.

Entre las sustancias neurotransmisoras implicadas en la fisiopatología de la EP, la acetilcolina ha sido el único agente posible de modular con resultados efectivos en cuanto a la sintomatología cognitiva, mediante los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Este grupo de fármacos, entre ellos rivastigmina, galantamina y donepecilo, en un primer momento fueron empleados en el abordaje de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente existen pruebas de que su actividad en la EP es beneficiosa, a pesar de no poder evitar el progreso del deterioro en todos los casos.

La demencia secundaria a la EP, así como la enfermedad asociada con cuerpos de Lewis, se relaciona con la presencia de depósitos anormales de sinucleína alfa. Se asume que la formación de agregados tóxicos lleva a múltiples procesos patológicos, como el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis neuronal, lo cual a su vez acelera el metabolismo anormal de esta sustancia. Los intentos por evitar este fenómeno, revertir los depósitos ya formados, y favorecer la formación de estructuras inertes son de interés crucial. Si bien existen numerosos agentes farmacológicos bajo investigación con tales fines, aún no existen pruebas concretas de la efectividad que puedan tener. Se ha observado que existe una vacuna con anticuerpos que impide la agregación de sinucleína alfa en las ratas; esta actuaría de modo preventivo así como también restaurador.

Conclusión

Existen hallazgos de que ciertos mecanismos que tiene lugar en la sustancia nigra, entre ellos la agregación de sinucleína alfa, desempeñan un papel fundamental en el deterioro degenerativo de la corteza cerebral. Actualmente se están estudiando varios biomarcadores que se relacionan con la demencia secundaria a la EP, tanto con fines diagnósticos como pronósticos, y para evaluar los resultados del tratamiento. Los mecanismos que se dan a nivel cortical en la fisiopatología de esta enfermedad aún se encuentran en estudio; la interpretación de estos fenómenos permitirá un mayor desarrollo del abordaje de esta complicación.

Especialidad: Bibliografía - Neurología