Demencia e Inhibidores de la Neprilisina

• TITULO : Demencia e Inhibidores de la Neprilisina
• AUTOR : Cannon J, Shen L, McMurray J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dementia-Related Adverse Events in PARADIGM-HF and Other Trials in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction
• CITA : European Journal of Heart Failure 19(1):129-137, Ene 2017
• MICRO : En este estudio se analizó la incidencia de eventos relacionados con la demencia en 4 estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca, con el fin de evaluar el efecto cognitivo de la inhibición de la neprilisina.

Introducción

El sacubitril/valsartán se trata de un fármaco que combina un inhibidor de la neprilisina y un inhibidor del receptor de la angiotensina (INRA). En un estudio aleatorizado, demostró reducir la mortalidad al compararse con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (ICFEr). La inhibición de la neprilisina provoca la acumulación de péptidos natriuréticos que podrían explicar este beneficio adicional. Sin embargo, la neprilisina presenta otros sustratos, incluyendo a los péptidos amiloides β del sistema nervioso central. La acumulación de algunos de estos péptidos es característica de la demencia de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de que existen otras vías de degradación de los péptidos amiloides β en el cerebro, tanto enzimáticas como no enzimáticas, se ha suscitado la preocupación de que la inhibición de la neprilisina podría predisponer a la aparición de demencia. Es debido a esto que los autores llevaron a cabo un análisis de los eventos adversos relacionados con lo cognitivo y la memoria del estudio Prospective comparison of ARNi with ACEi to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF). Adicionalmente, se compararon con la incidencia de efectos adversos similares registrados en otros ensayos clínicos en pacientes con ICFEr.

Métodos

En el estudio PARADIGM-HF se seleccionaron pacientes con ICFEr en clase funcional II a IV, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor que 40% (luego modificada a < 35%), y aumento de péptidos natriuréticos en plasma. Los pacientes debían haber podido tolerar una dosis de 10 mg de enalapril diarios durante las 4 semanas previas a la selección, y estar medicados con betabloqueantes y antagonistas de la aldosterona si estuvieran indicados.

Los eventos adversos relacionados con la demencia se definieron según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias en su versión 17.0. Los términos de preferencia para los eventos adversos vinculados a la demencia se encuentran clasificados en generales y específicos.

Además del estudio PARADIGM-HF, el laboratorio patrocinador contaba con acceso a los datos de otros dos estudios, el Valsartan Heart Failure Trial(Val-HeFT) y el Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure (ATMOSPHERE), en los cuales se evaluaron a pacientes con ICFEr. Además, los autores proporcionaron datos sobre pacientes de características similares del estudio Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA).

El Val-HeFT se trató de un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el cual se evaluó la acción del valsartán en 5010 pacientes con FEVI menor que 40% y en clase funcional II a IV. La duración del seguimiento fue de 23 meses en promedio, y los eventos adversos relacionados con la demencia se reportaron de una manera similar a la del PARADIGM-HF.

En el ATMOSPHERE se incluyeron a 7016 pacientes con ICFEr (FEVI menor que 35%), y en clase funcional II a IV, con elevación de péptidos natriuréticos plasmáticos. La edad promedio de los pacientes fue de 63 años. Su diseño fue factorial, con grupos de tratamiento con enalapril, aliskierén y ambos. El seguimiento promedio fue de 36.6 meses. Los eventos adversos relacionados con la demencia fueron registrados con los mismos criterios que el PARADIGM-HF.

En el CORONA se aleatorizaron 5011 pacientes de al menos 60 años con insuficiencia cardíaca y FEVI menor que 40%, en clase funcional II a IV. La edad promedio fue de 73 años, y los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir placebo o rosuvastatina. El seguimiento promedio fue de 32.8 meses, y los eventos vinculados a la demencia se reportaron y analizaron de la misma manera que en los trabajos anteriores.

Resultados

En el PARADIGM-HF se identificaron 104 casos de demencia definida con términos generales en el grupo de sacubitrilo/valsartán (2.48%), en comparación con 97 (2.30%) en el grupo de enalapril. Los eventos adversos más frecuentes fueron estados confusionales, somnolencia, delirium y amnesia. Al utilizar los términos específicos, se encontraron 6 (0.14%) casos de demencia en el grupo que recibió INRA, y 10 casos (0.24%) en el grupo de enalapril. Los tipos más frecuentes fueron demencia de Alzheimer (2 casos en cada grupo), demencia senil (2 casos en el segundo grupo), demencia vascular (2 y 1 casos respectivamente), esclerosis del hipocampo (1 caso en el primer grupo) y demencia presenil (1 caso en el primer grupo). La tasa anual de eventos adversos relacionados con la demencia fue de 0.95 casos por 100 pacientes por año en el grupo de sacubitrilo/valsartán, y de 0.98 en el grupo de enalapril.

En el Val-HeFT los eventos adversos generales relacionados con la demencia fueron 139 (5.57%) en el grupo placebo, contra 102 (4.07%) en el grupo que recibió valsartán. El más común fue el estado confusional, seguido de desorientación, alteraciones de la memoria y somnolencia. Los casos de demencia no especificada fueron escasos en los dos grupos. Las tasas anuales de todos los eventos fueron de 2.43 y de 3.46 por 100 pacientes por año en los grupos de valsartán y de placebo, respectivamente.

En el ATMOSPHERE se identificaron 52 casos (2.23%) de eventos adversos vinculados a la demencia definidos de manera general en el grupo de enalapril, 81 casos (3.46%) en el grupo de aliskirén y 85 (3.63%) en el grupo de tratamiento combinado. Los tipos fueron similares a los de los estudios anteriores. En cuanto a los tipos específicos, se dieron 17 casos en el grupo de enalapril, 20 casos en el grupo de aliskirén y 16 en el de tratamiento combinado. Las tasas por cada 100 pacientes por año fueron de 0.71, 1.14 y 1.17 para cada grupo, respectivamente.

En el CORONA, al analizarse los eventos generales, se identificaron 115 (4.16%) en el grupo placebo y 120 (4.77%) en el grupo de rosuvastatina. Los casos de demencia no especificada fueron de 11 (0.44%) y de 14 (0.56%) en cada grupo respectivo. Además, hubo 8 casos de demencia específica en el grupo placebo y 14 en el de rosuvastatina. Las tasas ajustadas por edad por 100 pacientes por año fueron de 1.03 y de 1.06, respetivamente.

En todos los estudios en conjunto, las características basales que se relacionaron con un mayor riesgo de presentar eventos adversos asociados a la demencia fueron la edad avanzada, la fibrilación auricular, la enfermedad coronaria, la enfermedad pulmonar crónica, y haber tenido un accidente cerebrovascular. También se señalaron un mayor nivel de péptidos natriuréticos en plasma y un menor filtrado glomerular, además de una mayor ingesta de alcohol en estos pacientes.

Discusión

Al utilizar los términos más generales con los cuales se reportó la presencia de demencia, se encontró una tasa de aproximadamente 1 por 100 pacientes por año en el estudio PARAGIGM-HF. Esta tasa fue un 70% mayor en los pacientes del estudio CORONA, que también presentaron una edad más avanzada. La prevalencia de alteraciones cognitivas se incrementa con la edad, y los pacientes con más eventos de demencia fueron también los más añosos. Sin embargo, las tasas ajustadas por edad fueron similares en todos los estudios analizados, aunque algo mayores en el estudio Val-HeFT, por razones desconocidas.

Es difícil poner estos hallazgos en contexto, debido a que en ningún estudio sobre ICFEr se publicaron los eventos adversos relacionados con la demencia. Al examinarse datos epidemiológicos, puede verse que en el estudio Framingham, desde 2004 hasta 2008, la incidencia anual de demencia fue de 0.44 por 100 pacientes por año con una media de edad de 72 años. En un estudio llevado a cabo en el Reino Unido, la incidencia de demencia en adultos de entre 65 y 69 años fue de 0.5 por 100 personas por año, y de 0.87 entre los 70 y 74 años. Estos resultados se asemejan a los del CORONA, en el cual se evaluaron pacientes de una edad similar. Sin embargo, es posible que el reporte espontáneo subestime la tasa real de demencia, sobre todo al tener en cuenta que los pacientes con insuficiencia cardíaca podrían presentar un riesgo mayor que la población general.

Sólo en dos estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca se reportó de manera específica la incidencia de demencia. En uno de ellos se estudiaron 8062 pacientes con una media de edad de 74.6 años y un porcentaje de mujeres del 53%, y se encontró una incidencia de 7.55 por 100 pacientes por año. En otro estudio en el cual se siguieron a 205 sujetos de 83.3 años de media de edad durante 5 años, se encontró una incidencia de demencia de 8.46 por 100 pacientes por año. No obstante, es muy difícil llevar a cabo comparaciones con los estudios clínicos, ya que el diagnóstico de insuficiencia cardíaca era más amplio, y su edad mucho más avanzada. Además, los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos fueron una población muy seleccionada, de la cual probablemente se excluyeron a pacientes con alteraciones cognitivas evidentes.

En el estudio PARADIGM-HF, no se encontró una incidencia mayor de eventos adversos relacionados con la demencia de ningún tipo en el grupo de sacubitrilo/valsartán al comparase con el enalapril. Tampoco se detectó una mayor incidencia en el estudio Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) con el uso de otro inhibidor combinado de neprilisina y de la enzima convertidora de angiotensina, el omapatrilat. Por el momento, el efecto de los inhibidores de la neprilisina sobre el depósito de amiloide β en el cerebro es sólo teórico y no presenta un sustento clínico. Sin embargo, el análisis con el que se cuenta es muy limitado, dado que en los estudios no se reportaron los eventos relacionados con la demencia de manera formal y sistemática. Se encuentran en proceso dos estudios sobre el efecto del sacubitrilo/valsartán en pacientes con FEVI normal, en los cuales se evaluará de manera más precisa la función cognitiva de los pacientes, y a un grupo de ellos se les realizará pruebas de imagen cerebral.

Especialidad: Bibliografía - Neurología