Demuestran Bioequivalencia entre las Formulaciones de Carvedilol de Liberación Prolongada e Inmediata

• AUTOR: Packer M, Lukas MA, Tenero DM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Pharmacokinetic Profile of Controlled-Release Carvedilol in Patients with left Ventricular Dysfunction Associated with Chronic Heart Failure or After Myocardial Infarction
• CITA :American Journal of Cardiology 98(7):39-45, Oct 2006
• MICRO: Para los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, secundaria a insuficiencia cardíaca o infarto agudo de miocardio, la nueva formulación de carvedilol de liberación prolongada, administrada 1 vez por día, es bioequivalente a la de liberación inmediata, que debe indicarse 2 veces por día, con la ventaja adicional del posible mejor cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes.

Introducción

El carvedilol es un fármaco efectivo para tratar los síntomas y reducir la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con disfunción ventricular izquierda (DVI), debida a insuficiencia cardíaca (IC) leve, moderada o grave o a infarto agudo de miocardio (IAM). Los ensayos clínicos que han demostrado estos beneficios emplearon la formulación de liberación inmediata (LI) del fármaco, administrada 2 veces por día, con alta tasa de cumplimiento terapéutico por parte de los participantes. En la práctica clínica, no obstante, la adhesión de los pacientes al tratamiento suele ser mucho menor, razón que ha impulsado la investigación de compuestos de liberación prolongada (LP), indicados 1 sola vez por día.

A fin de que los efectos terapéuticos de las moléculas de LP sean equivalentes a los obtenidos con aquellas de LI, es necesario que se satisfagan ciertos criterios farmacocinéticos: para que la concentración plasmática del fármaco se mantenga dentro del intervalo terapéutico, los niveles mínimos obtenidos con el compuesto de LP no deberían ser inferiores a los correspondientes a los comprimidos de LI; de modo similar, los valores máximos de ambas formulaciones deberían ser semejantes para evitar reacciones adversas y, por último, la cantidad total del fármaco administrada a los pacientes debería ser equivalente entre las moléculas de LP y de LI.

En el presente estudio, los autores compararon las características farmacocinéticas de una nueva presentación del carvedilol de LP, con aquellas de los comprimidos de LI actualmente disponibles de este agente terapéutico.

Métodos

El estudio se realizó en 32 centros de los EE.UU. y Canadá. Se incluyeron sujetos de ambos géneros, con edad entre los 18 y 85 años y diagnóstico de IC, de cualquier grado, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 0.35, o quienes hubieran presentado un IAM dentro de los 2 meses previos al estudio y mostraran FEVI ≤ 0.40, sin traducción clínica.

Se permitió a los participantes continuar con su medicación cardiovascular habitual, aunque las dosis de los bloqueadores de los receptores adrenérgicos b no debían superar los 200 mg/día de succinato de metoprolol. Se incluyeron pacientes sometidos a implante de marcapasos o desfibrilador intracardíaco más de 60 días antes del inicio del ensayo, pero todos debían encontrarse clínicamente estables y euvolémicos.

Entre los criterios de exclusión se consideró el antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva, en tratamiento con broncodilatadores o corticoesteroides, o de enfermedades clínicas que pudieran afectar las variables farmacocinéticas evaluadas. Durante la realización del estudio se prohibió el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa, antagonistas del calcio, cualquier agente antiarrítmico clase I o III (excepto la amiodarona, en dosis < 200 mg/día), agonistas de los receptores b ₂, bloqueadores de los receptores a o a y b , clonidina e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.

Diseño del estudio. El estudio fue estratificado, sin cegamiento ni asignación aleatoria y de tipo cruzado. Durante el período de evaluación inicial (screening), de 2 a 7 días de duración, los participantes mantuvieron su dosis habitual de carvedilol si ya lo utilizaban o iniciaron tratamiento con este fármaco si no habían empleado nunca un bloqueante de los receptores adrenérgicos b o habían recibido alguno distinto del carvedilol. La dosis inicial indicada fue de 3.125 mg, 2 veces por día, para los pacientes con IC y 6.25 mg/día, 2 tomas en el día, para aquellos con DVI asintomática, secundaria a IAM.

Al término del período mencionado, los participantes fueron estratificados según 2 variables: el estado clínico y la dosificación del carvedilol. De acuerdo con la primera, los grupos correspondieron a IC leve (clase funcional II de la New York Heart Association), moderada (clase funcional IIIa), grave (clases funcionales IIIb o IV) y DVI asintomática, posterior a IAM. De acuerdo con el régimen terapéutico, el carvedilol se indicó en dosis de 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg o 25 mg, 2 veces por día en todos los casos (el esquema terapéutico de 3.125 mg no se utilizó para los individuos con baja FEVI secundaria a IAM debido a que no está autorizada). De este modo, se emplearon 15 bloques posibles de asignación para los pacientes.

Una vez estratificados, los sujetos recibieron tratamiento durante 2 semanas con la formulación de LI, y luego durante 2 semanas adicionales con el nuevo compuesto de LP, en dosis consideradas equivalentes. En particular, la dosificación de carvedilol de LP correspondió a 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg, 1 vez por día.

Al final de cada período de 2 semanas de tratamiento, se extrajeron muestras seriadas de sangre de los pacientes, antes de la próxima toma de medicación y también a las 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 20 y 24 horas posteriores, para evaluar las variables farmacocinéticas siguientes: concentración plasmática máxima (C_máx), tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (t_máx), área bajo la curva de concentración en función del tiempo, hasta la última medición cuantificable (ABC_[0-t]) o hasta la siguiente toma (ABC_{[0-t ]}) y el índice de fluctuación (diferencia entre las formulaciones de LP y LI para el cociente [C_máx – C_mín] / C_ss, donde C_mín es la concentración plasmática más baja durante el intervalo de dosificación y C_ss es la concentración plasmática durante la fase de estado estable. Además, los investigadores determinaron los niveles de las variantes racémicas dextrógira y levógira del carvedilol.

Resultados

Características de la población estudiada

En total, 174 individuos completaron el estudio. La edad promedio de los sujetos con IC correspondió a 62 años y la de aquellos con antecedente de IAM, a 56 años. En el 73% de este último grupo, la afección se debía a enfermedad coronaria, etiología presente en 50% de los casos de IC. Los participantes estuvieron expuestos a la medicación en estudio durante 28.3 días en promedio (intervalo de 1 día a 51 días).

Perfil farmacocinético del carvedilol

Al emplear dosis crecientes de carvedilol de LI o LP, la proporción de ambas formas racémicas del fármaco aumentó de modo semejante, con escaso cambio del t_máx. El índice de fluctuación promedio (LP-LI) fue 1.06 para la forma dextrógira del carvedilol y 1.04 para la levógira. El análisis de los datos combinados de las diversas dosis del carvedilol de LI y LP reveló estimaciones similares para el ABC_(0-t) y la C_máx de ambas formas racémicas, que se encontraron dentro de límites de bioequivalencia aceptables (0.8-1.25).

El perfil de la concentración en función del tiempo, durante la fase de estado estable, del enantiómero levógiro del carvedilol en dosis de 80 mg/día como formulación de LP y de 25 mg, 2 veces por día, de la molécula de LI fue muy similar. En consecuencia, las fluctuaciones plasmáticas de fármaco a lo largo del día fueron semejantes con las 2 formas de liberación empleadas del principio activo. El hecho de que el t_máx promedio para ambos enantiómeros fuera 3 horas mayor al administrar los comprimidos de LP, sustentó las características del tipo de liberación de esa molécula.

Seguridad

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas fueron similares entre ambos períodos de tratamiento. El porcentaje de sujetos que notificó algún evento adverso (EA) fue 21%, 19%, 16% y 11%, con el empleo de carvedilol de LI en dosis de 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg y 25 mg, respectivamente. Por su parte, 26%, 22%, 14% y 23% de los individuos tratados con la formulación de LP en dosis de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg, en igual orden, manifestaron algún EA. La cantidad de EA graves o de aquellos que determinaron la suspensión de la medicación en estudio fue muy baja y no difirió entre los ciclos de tratamiento.

Discusión

El presente estudio demostró que la nueva formulación del carvedilol de LP es equivalente en sus características farmacocinéticas a la actualmente disponible de LI, para los pacientes con IC o DVI asintomática, secundaria a IAM. En cualquiera de las dosis indicadas de los comprimidos de LI o LP, las variables farmacocinéticas evaluadas no difirieron entre los enantiómeros del agente terapéutico, dado que los análisis puntuales y su intervalo de confianza (del 90%) se encontraron dentro de límites aceptables de bioequivalencia (0.8-1.25). Además, el índice de fluctuación fue muy similar entre ambas formulaciones empleadas, hecho que indicó que la variación entre las concentraciones plasmáticas máxima y mínima a lo largo del día son similares con el carvedilol de LI o de LP.

Ambas moléculas del fármaco fueron bien toleradas; sin embargo, debe mencionarse que los pacientes que presentaban intolerancia previa a los bloqueantes de los receptores b habían sido excluidos del estudio y que aquellos con indicación de tratamiento con carvedilol anterior al estudio mantuvieron su dosis habitual. Según los autores, se requieren ensayos adicionales que comparen el perfil de seguridad de las formulaciones de LI y LP, en condiciones semejantes a la práctica clínica y en pacientes que nunca hayan recibido carvedilol.

Conclusiones

La nueva molécula del carvedilol de LP, administrada 1 vez por día, resultó equivalente en sus propiedades farmacocinéticas a aquella de LI, actualmente disponible e indicada 2 veces por día, para los individuos con IC o DVI asintomática, posterior a IAM. La formulación de LP permite que el carvedilol alcance concentraciones plasmáticas terapéuticas, con la ventaja potencial de mejor adhesión al tratamiento por parte de los pacientes.

Especialidad: Bibliografía