Demuestran el Efecto Antiinflamatorio y Antioxidante del Fenofibrato en Pacientes con Hipertrigliceridemia y Síndrome Metabólico

• AUTOR : Rosenson R, Huskin A, Rademaker A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fenofibrate Reduces Fasting and Postprandial Inflammatory Responses among Hypertriglyceridemia Patients with the Metabolic Syndrome
• CITA : Atherosclerosis 198(2):381-388, Jun 2008
• MICRO : El tratamiento con fenofibrato reduce significativamente la producción de citoquinas inflamatorias y de las concentraciones circulantes de proteína C-reactiva y fibrinógeno en sujetos con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico.

Introducción

En los pacientes con síndrome metabólico, las alteraciones en los niveles de lipoproteínas pueden asociarse con un incremento de la susceptibilidad a los cambios oxidativos y con mayor respuesta inflamatoria. Así, las modificaciones oxidativas en las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y muy baja densidad (VLDL), así como la menor capacidad antioxidante de las partículas grandes de lipoproteínas de alta densidad (HDL), inducen regulaciones a nivel de la trascripción de genes inflamatorios. En este contexto, la activación del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) estimula la respuesta inflamatoria en la pared vascular, con expresión de múltiples genes que codifican moléculas de adhesividad celular, quimioquinas y citoquinas.

Aunque los hipolipemiantes reducen los niveles de los mediadores de la inflamación, no se ha definido la relación entre las lipoproteínas circulantes de los pacientes tratados, los ácidos grasos modificados por oxidación (AGO) y estos mediadores inflamatorios.

Se presentan los resultados de una evaluación de los efectos del fenofibrato (un ligando del receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas alfa [PPAR-alfa]) en relación con las concentraciones plasmáticas de citoquinas, quimioquinas, proteína C-reactiva y fibrinógeno.

Pacientes y métodos

Completaron el estudio 55 sujetos con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico. Se consideraron criterios de inclusión, un nivel de triglicéridos en ayunas entre 1.7 y 6.78 mmol/l y la presencia de al menos dos criterios del Adult Treatment Panel III para el diagnóstico de síndrome metabólico. Se excluyeron los individuos con diabetes, índice de masa corporal mayor de 40 kg/m2, consumo de alcohol superior a 3 medidas diarias, hipotiroidismo no tratado y tabaquismo, así como aquellos que recibían hipolipemiantes, dosis de aspirina superiores a 81 mg diarios, antiinflamatorios no esteroides en forma frecuente, corticoides, antioxidantes y suplementos herbales.

Se indicó a todos los pacientes una dieta terapéutica (segundo nivel de la propuesta de la American Heart Association) durante un período de preinclusión de 6 semanas. Se dividió de modo aleatorio a los participantes para recibir durante una semana una dosis diaria de 160 mg de fenofibrato (n = 25) o placebo (n = 30). Se sometió a los participantes a una prueba oxidativa que consistió en la administración de un alimento estandarizado con aporte de alto contenido graso (116 g a 186 g) y entre 1 524 y 2 443 kilocalorías, en función de la superficie corporal.

Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas y después de la indicación de la prueba oxidativa. Se determinaron los niveles de colesterol total y sus fracciones asociadas a LDL (LDLc) y HDL (HDLc), triglicéridos, AGO totales y sus distintas formas moleculares, proteína C-reactiva, citoquinas y quimioquinas, así como los valores individuales de partículas de VLDL (grandes, intermedias y pequeñas), LDL (grandes, pequeñas y muy pequeñas), HDL (grandes, intermedias y pequeñas) y de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL).

Los datos obtenidos se compararon para cada grupo de tratamiento con pruebas de Wilcoxon, mientras que se elaboraron modelos estadísticos de regresión para determinar la repercusión de los marcadores inflamatorios.

Resultados

En la cohorte de estudio predominaron los varones de mediana edad con obesidad central, hipertrigliceridemia en ayunas, hipertensión y bajos niveles de HDLc. No se reconocieron diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en términos de las características iniciales, la glucemia, la insulinemia, el índice de homeostasis (HOMA) y el uso de aspirina, entre otros. Asimismo, el peso y la circunferencia de la cintura se mantuvieron estables en ambas cohortes durante el protocolo.

De acuerdo con los expertos, la terapia con fenofibrato se asoció con una reducción del 46.1% de los niveles de triglicéridos en ayunas, en comparación con una disminución del 4% en el grupo placebo (p < 0.0001). Del mismo modo, se demostró para la terapia con fenofibrato una reducción significativa de la concentración de partículas de VLDL, tanto en forma general como en sus fracciones de dimensiones grandes, intermedias y pequeñas. Si bien el descenso de los niveles de LDLc no fue significativamente diferente entre ambos grupos, se advirtió una reducción del 19% del número de partículas totales de LDL en el grupo de tratamiento con fenofibrato, en comparación con un incremento del 1.5% en el grupo placebo (p < 0.0033). Esta disminución se atribuyó a la reducción del recuento de partículas pequeñas de LDL (p < 0.0001). Se observó un incremento no significativo del HDLc y del número total de partículas de HDL, con una tendencia a un mayor predominio de partículas grandes.

Por otra parte, la indicación de fenofibrato se asoció con una reducción significativa de la expresión de la proteína quimiotáctica de los monocitos tipo 1 (MCP-1), la proteína inflamatoria de los macrófagos tipo 1alfa (MIP-1alfa) y la interleuquina 1beta (IL-1beta). No se distinguieron cambios significativos en la producción de otras interleuquinas o del factor de necrosis tumoral alfa. Asimismo, después de la administración de la prueba oxidativa con alimentos de alto contenido graso se confirmó una disminución del 5.2% en los niveles de MCP-1 en los participantes tratados con fenofibrato, en comparación con un incremento del 0.9% descrito en los pacientes que recibieron placebo (p = 0.002). Del mismo modo, se comprobó una reducción del 3.9% en el nivel de MIP-1alfa y del 3.4% en la concentración de IL-1beta, en comparación con leves incrementos informados en el grupo placebo (p = 0.007 y p = 0.02, en ese orden).

Se destaca que la administración de fenofibrato se correlacionó con una disminución de los niveles de proteína C-reactiva significativamente más acentuada que la descrita para el placebo (24.5% contra 6.5%, en orden respectivo; p = 0.02). No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en relación con la variación de la concentración de fibrinógeno.

En otro orden, los expertos señalan que las variaciones en los AGO se asociaron de modo directo con los cambios en los niveles de triglicéridos, colesterol total, colesterol asociado a VLDL y las partículas de LDL, mientras que se correlacionaron de modo inverso con los cambios en el tamaño de las partículas de LDL. Se acota que la reducción en la producción de MCP-1 se relacionó de forma significativa con cambios en las partículas grandes e intermedias de VLDL, así como en el recuento total de esas moléculas. Además, las variaciones en la MIP-1alfa en ayunas se vincularon con modificaciones significativas del recuento de partículas pequeñas de LDL y en la cantidad total de partículas de VLDL, así como de las variantes grandes e intermedias. Las variaciones en la concentración de IL-1beta en ayunas se correlacionaron con la reducción del recuento de partículas grandes e intermedias de VLDL y de partículas LDL pequeñas.

En el período posprandial, los AGO de 15 carbonos se asociaron significativamente con la MCP-1 y la MIP-1alfa, mientras que la producción de citoquinas se correlacionó de forma significativa con la concentración total de partículas de VLDL y el recuento de las subclases de partículas grandes e intermedias. No se describieron cambios significativos en relación con otros parámetros.

La aplicación de los datos reunidos en un modelo de regresión múltiple permitió reconocer la concentración de partículas grandes de VLDL como un factor predictivo y significativo de variaciones en los niveles de IL-1beta en ayunas, con una tendencia no significativa en relación con los cambios en la concentración de MCP-1. Del mismo modo, el recuento de partículas grandes de VLDL se consideró una variable predictiva y significativa de las variaciones posprandiales de MCP-1, MIP-1alfa e IL-1beta, así como de los cambios en los niveles de proteína C-reactiva en ayunas.

Discusión

Los autores hacen hincapié en que la terapia con fenofibrato permite reducir la producción global de citoquinas inflamatorias y de algunas proteínas inflamatorias de síntesis hepática. Señalan que este tratamiento se asoció con una reducción de la producción en ayunas y en el período posprandial de MCP-1, MIP-1alfa e IL-1beta, así como de la concentración de proteína C-reactiva y fibrinógeno en ayunas en sujetos con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico. Este efecto antiinflamatorio del fenofibrato en términos de la reducción de citoquinas se asoció en forma más acentuada con la disminución de la concentración de partículas grandes de VLDL y, en menor medida, con la reducción de los niveles de partículas pequeñas de LDL.

Se reconoce la aterosclerosis como una enfermedad inflamatoria crónica de la pared vascular, modulada por mecanismos moleculares y celulares que involucran el NF-kappaB. La activación de esta molécula desencadena múltiples procesos de señalización que incluyen lípidos modificados por oxidación y citoquinas inflamatorias. La adhesión de leucocitos mononucleares al endotelio mediante moléculas de adhesividad con liberación de citoquinas es un paso temprano de la aterosclerosis, que se induce por acción de las partículas oxidadas de LDL y la participación de moléculas como IL-1beta, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. La presencia de altos niveles de marcadores inflamatorios acentúa el riesgo de eventos vasculares y de diabetes tipo 2 en pacientes con síndrome metabólico.

El fenofibrato es un fármaco que actúa como ligando del PPAR-alfa, con regulación por disminución de la respuesta inflamatoria en las células vasculares. Los agonistas del PPAR-alfa inhiben la activación del NF-kappaB tanto mediante la unión directa con los complejos p65-NF-kappaB como por inducción de la expresión del inhibidor kappaB. El efecto antiinflamatorio del fenofibrato podría involucrar acciones directas sobre la modulación del estrés oxidativo. En ensayos experimentales se observó que las partículas grandes de VLDL contienen altas concentraciones de ácidos grasos no esterificados, cuya oxidación se relaciona con la activación de mecanismos inflamatorios. Asimismo, las partículas pequeñas de LDL presentan una mayor predisposición a la oxidación en modelos in vitro. En este análisis, estas partículas se correlacionaron en forma significativa con los niveles de AGO; la reducción del recuento de partículas pequeñas de LDL se asoció con menor producción de citoquinas inflamatorias y de los niveles circulantes de proteína C-reactiva y de fibrinógeno.

Conclusiones

El tratamiento con fenofibrato reduce significativamente la producción de citoquinas (MCP-1, MIP-1alfa e IL-1beta) y de las concentraciones circulantes de proteína C-reactiva y fibrinógeno en sujetos con hipertrigliceridemia y síndrome metabólico. Este efecto antiinflamatorio del fármaco se correlacionó de forma acentuada con la reducción del recuento de partículas grandes de VLDL, que contienen ácidos grasos susceptibles a los cambios oxidativos. Estas acciones antioxidantes y antiinflamatorias del fenofibrato, en términos de la producción de citoquinas, podrían contribuir a sus acciones contra la aterosclerosis.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología